85以上の 本疾患の患者さんは.発症時には慢性期にあり.定期的な血液検査や脾腫の偶発所見により.無症状の方もいらっしゃいます。 代表的な症状としては.倦怠感.微熱.寝汗.左上腹部膨満感.体重減少などがあります。 検査では.脾臓の肥大が触知されたり.腹部の超音波検査で脾臓の腫大が確認されることがあります。 加速期や急性期の場合は.病状が悪化し.原因不明の発熱.骨痛.進行性の脾腫を伴うことが多い。

ヘモグロビンの減少または血小板の増加を伴うことがある.白血球の増加。 末梢血白血病の分類では.未熟な顆粒球.好塩基球.好酸球が見られる。

顆粒球系が主体の極めて活発な増殖で.巨核球系の増殖を伴うこともあり.赤血球系の増殖は比較的抑制されています。

ドミナントバンド法による核型分析で.Ph染色体が見えるようになります。

末梢血または骨髄検体を逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（RT-PCR）で検査し.BCR-ABL融合遺伝子が存在するかどうかを確認します。 BCR-ABL融合遺伝子が陰性の場合.JAK2.CARL.MPL変異などの骨髄増殖性新生物関連変異を検出する必要があります。

VI.

2000年以降.CMLの病態における重要な標的分子であるBCR-ABL融合タンパクに対する最初のTKI薬.イマチニブメシル酸塩が開発・上市されました。 BCR-ABL融合タンパク質を標的とした最初のTKIであるイマチニブメシル酸塩は2000年に発売され.CMLに対する標的治療の時代の幕開けとなりました。 イマチニブは. BCR-ABL キナーゼ活性を比較的特異的に阻害し. in vitro 試験において CML 細胞の増殖を抑制し. アポトーシスを誘導する。 イマチニブの導入により.CML患者の生存期間は80%も改善されました～。

90 . の患者さんがほぼ正常な生存期間とQOLを改善されました。 原発性CML-CP患者に対する一次治療としてのイマチニブの長期成績では.10年生存率が80 から90 に変更しました。 第二世代 TKI（ニロチニブ. ダサチニブ. ボスチニブ. ラドリチニブなど）と第三世代 TKI（ポナチニ ブなど）の相次ぐ導入により. 患者の奏効率や深度が加速・向上し. ほとんどのイマチニブ耐性が有効に克服されて. イマチニブに不耐性の患者に多くの選択肢が提供されて. 死亡率の高い CML は扱いやすい慢性疾患となり ました。

国際的にCP患者に対する第一選択TKIとして推奨されている薬剤は.イマチニブ.ニロチニブ.ダサチニブ.ボスチニブ.ラドリチニブ。 CML中国診断・治療ガイドライン（2020版）の推奨薬剤とその用途は.イマチニブが挙げられます。400mg/日.ニロチニブ600mg/日.フルマチニブ600mg/日.ダサチニブ100mg/日のいずれか。

CMLの治療目標は.生存期間の延長.疾患進行の抑制.生活の質の向上.無治療寛解（つまり中止）を達成することです。 第一選択薬のTKIは.明確な治療目標に基づき.患者さんの病期やリスク.年齢.併存疾患や併発症などを考慮して.適切な薬剤を選択する必要があります。 病勢進行のリスクが中程度から高い患者さんは.低リスクの患者さんに比べてリスクが高く.第二世代TKIによる第一選択治療に適しています。 中止を希望する若い患者さんには.第二世代TKIを選択することで.迅速に深部分子応答（DMR）が得られ.中止の閾値に達する見込みがあります。 高齢者や基礎疾患のある患者さんでは.第一世代TKIは安全性に優れていますが.第二世代TKIに関連する心血管系・脳血管系塞栓事象.糖・脂質代謝異常.肺合併症は致死性の副作用となりうるため.特に注意を要します。

疾患モニタリングは.患者の白血病負荷の変化を評価し治療効果を判定するだけでなく.治療へのアドヒアランス確保.早期薬剤耐性検出.長期予後の予測.個別治療介入の指針.治療費全体の削減のために.TKI療法に不可欠となってきています。 TKI治療中のモニタリングには.血液学的.細胞遺伝学的.分子学的.およびABLキナーゼ領域変異の反応解析が含まれます。

血液学的モニタリングには.全血球数および末梢血と骨髄細胞の形態学的分析を含み.病期の決定と血液学的反応の評価を行います。 細胞遺伝学的モニタリングには.従来の染色体バンディング（GバンディングまたはRバンディング）技術や蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）があり.Ph陽性細胞の割合を見て細胞遺伝学的反応を評価する。

そして.Ph陽性（Ph+）またはPh陰性（Ph-）細胞におけるPh染色体変異および追加の異常を特定し.リスクのある集団および疾患の進行を特定することが可能です。 分子モニタリングでは.定量的逆転写酵素を用いたPCR（qRT-PCR）により.生体内のBCR-ABL転写レベルを正確に同定し.CMLの疾患負荷を評価する方法として最もよく使われ.感度は0.001を0.01に変更 . qRT-PCRは末梢血で推奨されており.便利で痛みが少なく.再現性があり.安価で患者への負担が少ないという利点を持っています。 推奨される方法は.ダイレクトシークエンス（Sanger sequencing.感度10～20）である。 img src=”https://www.kiraspecialist.com/wp-content/uploads/2022/06/062222_0827_20226.png” alt=””/>) またはBCR-ABLキナーゼ領域の第2世代シークエンスによりABLキナーゼ領域における点変異を同定し TKI耐性を特定し.その後の治療選択の指針にします。

(iii) 治療の対応。

CML患者における治療反応には.血液学的反応.細胞遺伝学的反応.分子的反応があり.その基準は表3に示すとおりです。

表3 CML患者における治療反応性

レスポンスの定義
 

Hematological* 血球反応（Complete）。
 

血行性反応（CHR)

白血球 <10×109/L 血小板 <450×109/L

骨髄系未熟細胞のない末梢血 末梢血好塩基球 <5

髄外浸潤の徴候や症状がなく.脾臓は触知できない。

細胞遺伝学的完全奏効 Ph+ 0

:1pt”>

（細胞遺伝学的完全奏効.CCyR）。

部分的な細胞遺伝学的奏功が見られた。
 

（細胞遺伝学的部分奏効.PCyR）。

Ph+ 1~35

Minor cytogenetic response (細胞遺伝学的反応)。MinorCyR)

Ph+ 36~65

Minor cytogenetic response (Min imatinib al cytogenetic response)である。 (MiniCyR)

Ph+ 66~95

No cytogenetic response (NoCyR)です。

Ph+>95

Major cytogenetic response（細胞遺伝学的著効）。MCyR)

Ph+≤35

Major 分子反応（Major
 

MMR（Molecular Response）またはMR3.0（MR3．

BCR-ABL ≦ 0.1 (IS)

MR4.0 BCR-ABL≤0.01(IS); または ABL 転写。
 

BCR-ABL は >10 000では測定不可能。
 

MR4.5 BCR-ABL ≦ 0.0032(IS); またはABLから
 

BCR-ABL はレコーディングでは測定不能 >32,000

:1pt”>

MR5.0 BCR-ABL≤0.001(IS); またはABLから
 

< span style="font-size:12pt">BCR-ABL は.100 000 以上の録画では測定不可能である。

注：*.基準を満たすために血液学的反応が4週間以上続く必要があります；IS.国際スケールです。

一次治療でTKIを使用する場合.欧州白血病ネットワーク（ELN）勧告（2013年版）では.血液学.細胞遺伝学.分子モニタリング指標に基づく重要時点で患者の転帰を最善.警告.失敗として分類しています。 表4参照。

表4 ヨーロッパ白血病ネットの推奨事項（2013年版）。

初回チロシン阻害剤治療の奏効基準について

最高の警告失敗。
 

ベースライン NA ハイリスク.または CCA/Ph+, NA 主要経路

3ヶ月 BCR-ABL ≦ 10の場合。
と/またはPh+≤35。

BCR-ABL>10 and/ or Ph+36 ~95

CHR および/または Ph+>95 がない場合

6 ヶ月 BCR-ABL<1 。
and/ or Ph+0

BCR-ABL 1~10 and
 

/ or Ph+ 1~35

BCR-ABL>10 の場合。
および/または Ph+ >35.

12 months BCR-ABL ≦0.1 。
BCR-ABL>0.1 ~1 。
BCR-ABL>1 。
そして/または
 

Ph+ >0です。
 

BCR-ABL≦0.1BCR-ABL≦0.1。
CCA/Ph-(-7または7q-)CHRの消失

CCyR の喪失 MMR* 変異の喪失を確認する。

。

< span style="font-size:12pt">CCA/Ph+。
 

Note: CCyR, complete cytogenetic response; CHR: complete hematological response; MMR, major molecular response すなわち BCR-ABL≤ 0.1。 以上.NA：該当なし.*：2回連続測定のうち1回で.BCR-。 ABL転写レベル≧1 ; CCA/Ph+, Ph+細胞におけるクローン性染色体異常 CCA/Ph-.Ph-細胞におけるクローン性染色体異常のこと。

ELN勧告（2020年版）では.各時点での分子応答をより重視する。

重要であり.一次および二次TKI療法に対する反応を評価するための共通の基準です。 同じ考え方で.「至適」反応を示した患者さんは.持続的で良好な転帰が予測され.治療を継続することができます。「失敗」を示した患者さんは.疾患の進行と死亡のリスクが著しく高く.速やかに治療を切り替える必要があります。「警告」はその中間のグレーゾーンで.患者さんを注意深く観察し.「失敗」の基準を満たしたらすぐに切り替える必要があるのです。

（iv）二次TKI療法。

ABL変異の種類は.二次選択TKIを選択するための主要な指標です（表5参照）。イマチニブ耐性患者のうちわずか20人 ~50 ABL変異が存在し.変異の大部分は2種類の第2世代TKI投与に対する感受性に差がないか.差がないことが知られています。 このような場合.患者さんの病期.年齢.併存する疾患.副作用などを考慮して.薬剤の種類や用量を選択することが必要です。 CP患者には.ダサチニブとニロチニブの両方が選択肢となりますが.進行性疾患の患者にはダサチニブがより有利となります。 ニロチニブは.肺疾患の既往がある患者.出血している患者.NSAID治療を受けている患者において.より適切であると思われます。 逆に.ダサチニブは膵炎や糖尿病の患者さんにより適しています。 しかし.ほとんどの患者さんにとって.薬剤の選択を導くことができる明確な根拠がない場合.主治医に紹介し

薬剤への慣れ.患者のライフスタイル.価格などを考慮して選択する必要があるのです。 高齢の患者および過去にTKIに不耐性を示した患者には.適切な減量療法を検討することができます。

表5 ABL遺伝子変異の状態による治療法の選択

突然変異の治療法について

T315I ポナチニブ.造血幹細胞移植.臨床試験 V299L ポナチニブ.ニロチニブ

T315A プネアチニブ.ニロチニブ.イマチニブ*.ボスチニブ
 

。
 

F317L/V/I/C プネアチニブ.ニロチニブ.ボスチニブ
 

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