（2022年版）。

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血友病A（HA）は.X染色体連鎖劣性遺伝する遺伝性出血性疾患である。 主な臨床症状は.凝固第VIII因子（FVIII）の質的・量的異常であります。 臨床症状は.関節.筋肉.内臓.深部組織への自然または軽度の外傷後に止血困難な出血が起こり.多くは小児期から始まります。 男性におけるHAの発症率は約5,000人に1人であり.女性における血友病は極めてまれである。 中国における血友病の有病率は人口10万人あたり2.73人であり.HAが80を占めています。 ～血友病の有病率は人口10万人あたり2.73人であり.HAが80血友病は.単一の凝固因子の欠乏または品質異常によって起こる疾患で.早期に発見・診断することにより.合理的かつ正しい予防治療や.出血後の適時補充療法によって出血や出血に伴う関節障害・障害を回避し.通常の生活を送ることができるようになります。

内因性凝固経路におけるFⅧ の重要な役割のために.HAの患者さんは.そのような凝固経路を持つことができます。 臨床像は.体のどこにでも起こりうる出血である。 出血しやすい部位は.関節.筋肉.深部組織のほか.消化器.排尿.中枢神経系.抜歯後などがあります。 出血等 放置すると関節の変形や偽腫瘍を引き起こし.重症化すると命にかかわることもあります。 また.外傷や手術後に出血が続くことも特徴的です。

出血の程度はFVIII 活動と関連しています。 活動性は.一般に出血が少なく.怪我や手術の後にのみ出血する軽い患者.早い時期から出血し.体のどの部分からも出血する重い患者.軽いタイプと重いタイプよりも出血が激しい中間の患者と相関があります。

男性患者.特に子供が自然出血.または外傷や手術後に止まらない出血を呈する場合.血友病を含む出血性疾患を検討する必要があります。 患者の家族歴のフォローアップを行い.診断を確定するためにさらなる臨床検査を行う。

（i）スクリーニング・テスト。

血小板数.末梢血塗抹標本（血小板形態）.プロトロンビン時間（PT）.活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）などを含む。 HA患者はAPTTの延長のみを示すが.軽度のHA患者の中にはAPTTが軽度に延長していたり.正常値の上限を示すものもある。 血小板数.形態.その他の凝固パラメータは正常であることが望ましい。

（ⅱ）確認試験。

凝固因子検査：APTTの延長は内因性凝固過程の異常を示唆し.これに関連する凝固マーカー（FVIII, Fなど）をチェックする必要があります。FIX.FXII活性.血管性血友病因子抗原（VWF:Ag）です。

VIII:C)は減少するか存在せず.VWF：Agは正常で.FVIII：C/VWF：Agは顕著に減少し.HAの存在を示唆している。

(iii) インヒビターアッセイ。

1.

HA患者は.FⅧ阻害剤が以前より効きにくくなったとき.そして手術を受ける前に検査を受けるべきである。 小児では.FVIII製剤による初回治療後20日間は5回ごとに.21～50日間は1回ごとに検査することが推奨されています。

最初の20日間は10日ごとに.その後は1年に最低2回検査する。

最大150日まで。 2.インヒビタースクリーニング。

APTT補正検査は.正常血漿と患者血漿を1：1で混合し.37℃で2時間培養後.直ちにAPTTを測定し.正常者及び患者自身のAPTTと比較します。 2時間培養しても補正されない場合は.凝固因子阻害剤の存在が示唆されます（APTT補正試験の解釈については表1を参照してください）。

3.インヒビター力価。

インヒビターの診断を確定するためには.インヒビター力価を測定する必要があります。 ベセスダ法又はナイメーヘン法で1〜4週間以内に2回連続してインヒビター力価≧ 0.6BU/mlを確認した場合.陽性と判定する。 阻害剤の力価が >5 BU/ml ならば高力価.≦5 BU/ml ならば低力価である。

（iv）遺伝学的検査。

原因遺伝子を特定し.同一家族内でのキャリアテストや出生前診断の根拠とするために.患者の遺伝子検査が推奨されます。 さらに.変異を調べることで.患者さんがサプレッサーを発症するリスクを判断することができます。

FⅧ の活動レベルに応じて.HAは軽度.中度.重度のタイプに分類されます（参照：「HA-2」）。 HAの種類は.軽.中.重の3種類である（表2参照）。 ファクターアクティビティ<1は重いとされ.アクティビティ1から5 for medium; activity >5 40 は軽い。

(i)診断します。

診断は.幼少期から繰り返される激しい出血.特に関節での出血という患者の臨床症状に基づいており.FVIII factorと組み合わされたものでした。 F VIII遺伝子の変異による活性の低下や抗原の検査で診断が確定します。

(ii)鑑別診断。

• 血管性血友病（von Willebrand病）：VWDは.vWFの定性的または定量的欠陥による常染色体疾患であります。 ほとんどが優性遺伝です。 患者さんには出血傾向がありますが.主に皮膚や粘膜から出血します。vWFは.FVIII:C の安定性を高め.その分解を防ぎ.その生成と放出を促す作用があるので.VWD患者には.そのような作用があると考えられます。 FVIII 活動性を低下させた。 VWDの診断と病期分類には.vWF抗原と活性（リストセチン補因子活性.vWF活性）の検査が必要です。 VWDは.vWF抗原と活性（リストマイシン補酵素活性.vWF R：Co）.コラーゲン結合アッセイ.FVIIIbinding assay, platelet adhesion and aggregation assay, vWF protein electrophoresis等で診断.タイピングが可能である。 vWFタンパク質の電気泳動など。 遺伝子診断も診断ツールの一つです。
  
• Acquired HA: 循環する抗Fが存在することです。 span>VIIIFを引き起こす自動抗体になります。Roman”>VIII自己免疫疾患の一種で.特にサプレッサーと組み合わせたHAを持つ患者では.HAとの鑑別を必要とするものです。 後天性HAは出血の既往や陽性家族歴がないことが特徴で.悪性腫瘍.自己免疫疾患.周産期の女性に多く発生するが.約半数の患者には明らかな誘因がなく.免疫抑制治療が有効である。
  

患者さんの回復や半減期などの薬物動態パラメータを測定し.その結果に基づき治療を指導する。

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• 代替療法の実施。
  

代替療法は.オンデマンド治療と定期的な代替療法（予防治療）に分けられます。

• オンデマンド治療：これは急性出血の患者さんの治療や.現在最も有効であるとされる 最も効果的な止血対策は.早期.十分な量と期間の治療の原則のもと.FVIII 置換療法を続けることである。 代用療法FVIII 量と期間は.出血部位と重症度を考慮してください（表3参照）。
  
周術期代替療法：術前.術中.術後に行われる代替療法を指します。 その目的は.HAを持つ患者さんの手術の成功と回復を確実にすることです。 代替治療法の詳細については.表4を参照してください。

• Prophylactic treatment: これは出血を防ぐために定期的に行う置換治療法です。 オンデマンド治療は出血後のみであり.重症HA患者の関節障害につながる出血の再発を防ぐことはできないため.正常な関節および筋肉機能を維持することを目的とした予防的治療は特に重要である。 予防的治療はHAを持つ子供たちに選択される治療法である。 関節出血による関節損傷や不可逆的な関節障害の発生を最小限に抑えるため.小児患者さんの関節出血は年間3回未満を目標に設定する必要があります。
  

  成人患者において予防を堅持するかどうかについてのコンセンサスはありませんが.国内外の経験から.短期の三次予防は出血の数を減らし.QOLを向上させることができることがわかっています。 また.最近.特に標的関節の出血が増加した患者さんには.出血-関節損傷の悪循環を断ち切るために.4～8週間の短期間の予防投与が推奨されます。 この治療法は.集中的な理学療法や放射線療法と組み合わせることができます。

放射線による滑膜切除術を行いました。

予防治療には通常3種類あります。1）一次予防：診断後.2回目の関節出血の前.3歳未満で明確な証拠がない場合。

関節症が確認された時点で定期交換療法を開始する.（ii）二次予防療法：関節に2回以上の出血があったが.検査や画像で関節症を認めない場合に定期交換療法を開始する.（iii）三次予防療法：関節に2回以上の出血があった場合に定期継続交換療法を開始する.。 (3) 三次予防：検査や画像診断で関節症の存在が確認された後に.定期的な継続代替療法を開始する。

関節障害の発症を防ぐため.重症の小児では.最初の関節出血.重症筋出血.頭蓋内出血.その他の生命に関わる出血が発生したらすぐに予防を開始することが推奨されています。 関節出血や関節症の既往がある子どもは.状態に応じて早めに予防を開始し.できれば年間の関節出血回数や＜3回＞を目標にするとよいでしょう。

予防的治療は理論的にはFVIII trough level >1を維持すべきですが.予防的治療の国際標準プロトコルは存在しません。 1回25～40IU/kg.隔日1回投与。 (2) 中用量レジメン：1回15～25IU/kg.週3回投与。

③少量投与レジメン：1回10～15IU/kg.週2～3回；その後.1回10～15IU/kgを投与する。

週2回30IU/kgを投与し.その後1日おきに1回25IU/kgを投与します。 高用量レジメンと比較して.治療の量と頻度を最適化し.有効性を確保するための資源配分を行うことができます。

最適な予防レジメンはまだ決定されていませんが.低用量レジメンはオンデマンド治療と比較して血友病の子どもの出血を大幅に減らすことができますが.関節症の発生を減らすことはありません。 経済的に余裕のある血友病患児には中用量予防レジメンを実施するか.年齢.静脈アクセス.出血表現型.薬物動態特性.凝固因子製剤の入手可能性に基づき.最適な個別レジメンを開発することが推奨される。

(iii) 非因子療法。

• Emicizumab: Bispecific monoclonal antibody that mimics F です。 family:Times New Roman”>VIIIa の補酵素機能を模倣して.FVIIIa の補酵素機能を橋渡ししたものです。 span style=”font-family:Arial”>a and FX, allowing FFa, Fとなります。 span style=”font-family:Times New Roman”>XFVIII 不在の場合.? span>は.F がない場合でも活性化を続け.生理的凝固経路を回復させることができる。 本剤は.中国においてFVIII 阻害剤を併用したHA患者の日常的な予防治療に承認されており.米国とEUではF 阻害剤を含まない患者に対しても承認されています。 span>VIII 阻害剤を使用していないHA患者のルーチン予防治療として.米国とEUでは 制止剤を使用していない患者に対して.予防的な治療を行います。 推奨される投与方法は.目標血中濃度を速やかに達成するため.最初の4週間は3mg/kgを週1回皮下投与するローディング用量とし.その後は3mg/kgを投与する。
  

  5週目以降は維持量として1.5mg/kgを週1回投与します。

• Deamino-8-D-arginine pressor（DDAVP）：ライトHA。DDAVPは出血している患者には任意であり.少数の中間的なHAには有効かもしれないが.重いHA患者には有効ではない。 推奨用量は0.3～0.4μg/kg, 50mlの食塩水で希釈し12時間ごとにゆっくり静脈内投与（少なくとも30分）すること。12時間おきに1～3日間。 投与後.凝固因子濃度の上昇＞30またはそれ以上
  

  3倍の効果を発揮します。 複数回投与しても効果がないため.効果が不十分な場合はFVIII製剤で補う必要があります。 副反応として.一時的な顔面紅潮.ナトリウム貯留などがあります。 ナトリウムや水分の保持などの副反応があるため

2歳未満の子供には禁忌とされています。 幼児に使用する場合は.水分制限と事前テストが必要です。 また.事前に検査を受けた子どもには.血友病専用のDDAVP点鼻薬を投与し.軽度の出血を抑えることができます。

• 抗線溶薬：よく使われる薬として.トラネキサム酸.6-アミノヘキサン酸.アミノレブリン酸があります。 これらの薬剤は.口腔内.舌.扁桃腺.喉からの出血や抜歯による出血には有効ですが.関節腔.深部筋肉.内臓からの出血にはあまり効果がありません。 投与量：6-アミノヘキサン酸50～100mg/kgを8～12時間おきに投与.トラネキサム酸10mg/kgを静脈内投与又は25mg/kgを経口投与.トラネキサム酸2～6mg/kgを8時間おきに投与する。 また.特に抜歯時や口腔内出血時の洗口液としても使用できます。5 トラネキサム酸液10mlの場合。2分間.1日4回.7日間すすぎます。
  
• 鎮痛治療：痛みの程度に応じてアセトアミノフェンやオピオイド.またはCOX-2を使用します。 痛みの程度に応じた治療が必要です。 アスピリンなどの非ステロイド系鎮痛剤は原則禁忌であり.血小板機能に影響を与える可能性のある薬剤もすべて禁忌である。
  

  (iv)理学療法。

  患者さんには.出血の再発を予防・軽減するために.出血のない時期に適切な負荷の筋力トレーニングや自己ストレッチを行い.安全な有酸素運動（水泳.パワーサイクル.ジョギング.早歩きなど）を行うよう勧めています。

  出血の管理は.PRICEの原則である禁止.安静.氷.圧迫.高揚などに従うべきです。

  （標高）です。 筋肉や関節の出血の場合.PRICEは凝固剤を注入する前に冷湿布をすることを原則としています。

プライス原則は.凝固因子レベルを上げるために凝固因子を注入し.スプリント.型.松葉杖.もしくは.肘掛けを適時に使用することに基づいた重要な管理方法です。 スプリント.モールド.松葉杖.車椅子でブレーキをかけると.出血している筋肉や関節を安静にさせることができ.氷や冷たいウェットパックの使用は.炎症反応を抑えるのに効果的です。 腫れと痛みが軽減されるまで.4～6時間ごとに約5～10分間（1回に10分以内）氷を当てることが推奨されています。

また.訓練を受けたリハビリテーション医/セラピストは.四肢の機能.個人の運動能力.社会参加の観点から患者の評価を行い.その結果に基づいて.筋肉や関節の機能障害を予防.軽減.最小限にして日常生活を向上させるリハビリ演習を指導することが可能です。 評価結果は.筋機能障害を予防.軽減.最小化し.日常生活動作とQOLを向上させるためのリハビリテーションエクササイズを指導するために使用されます。

FVIII補充療法を受けているHA患者はサプレッサーと呼ばれる同中和抗体を作り.HAの重い患者におけるサプレッサー産生の割合は20to 30.中・軽のHAでは5程度となります 10件まで インヒビターが発生する可能性があります。 インヒビターが存在し続けることは.血友病の重大な合併症であり.出血症状のコントロールがより困難になり.致命的な出血のリスクが高まり.QOLがさらに低下することにつながるのです。インヒビターの存在は.止血処理とインヒビターの除去の両方で扱われます。

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• 止血療法を実施する。
  

急性に出血している患者さんには.できるだけ早く止血のための治療を行う必要があります。 止血にはいくつかの形態がある。

• High dose FVIII: 低力価の阻害剤（≤5 BU/ml）と組み合わせたHA出血のある患者にのみ使用します。 FVIII の必要量には.インヒビターを中和するための量と出血を止めるために必要な量とがあります。 阻害剤を中和するために使用されるFVIII の量は.計算されます。
  

方法は.体重（kg）

このように.この方法には.次のものがあります。 “font-family:Times New Roman”>× 80 × [(1の場合。 –Ⅷ を50IU/Kg追加して.FⅧ:C が生体内で検出できるようにする必要があります。 増やす。 止血効果がない場合は.投与量を増やすか投与間隔を短くするか.バイパス療法に切り替えてください。 低力価で反応性の高い阻害剤（FVIIIの2回目の点滴後の阻害剤力価>5 BU/ml）の場合.3～5日投与後にバイパスルートへの切り替えを検討します。

• Bypass preparations: combined high titer inhibitor (>5 BU/ml) or immune tolerance inductionの場合。 バイパス経路は.高力価の阻害剤（>5 BU/ml）または免疫寛容導入（ITI）による治療が失敗した患者.あるいはITIで出血した患者に適応されます。 バイパスルート」の代替薬としては.活性化プロトロンビン複合体濃縮製剤（aPCC）や遺伝子組換え活性化血液凝固第VII因子製剤（rF）などがあります 。 VIIa). rFⅦa). 投与方法は.90μg/kg 2〜4時間毎に静脈内投与または270 とする。style=”font-family:Times New Roman”>μg/kg を単回投与とする。 PCCの推奨用量は.1回50～100U/kgで.8～12時間間隔で投与し.1日200U/kgを超えない。 急性出血が安定したら.PCCまたはrFⅦa による予防治療が少なくとも6ヶ月間必要である。
  
• Emicizumab: エミシズマブ プロフィラキシス。 出血の抑制.標的関節の機能回復.血友病患者さんのQOL（生活の質）の向上に有用です。 投与方法は上記と同様であり.投与24時間前にバイパス製剤を中止する。 予防中に破たん性出血が起こった場合は.rFVIIa を第一選択として.初期投与量を≦90とします。 μg/kg を治療間隔で反復投与した場合。
  

2時間以上であることが必要です。 また.血栓症を防ぐために.aPCCやPCC製剤は避けるべきです。 また.FⅧ は.低力価の阻害剤を併用した患者さんの破傷風出血の治療にも使用することができます。

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• 阻害剤を除去する。
  

ITIは.長期間にわたり定期的かつ頻繁に凝固因子製剤による治療を受け.末梢免疫寛容を獲得したインヒビター陽性の患者において.インヒビターを除去する現在認められた唯一の方法である。

• ITI開始のタイミング：ITI開始のベストタイミングに関する国際的コンセンサスはありませんが.現在は.阻害剤価にかかわらず診断されたら開始することが望ましいとされています。 ITIは.インヒビターの力価に関係なく.診断が確定したらすぐに開始する必要があります。
  
• Coagulation factor preparation: blood-derived F を選択することができます。 span>VIII 濃縮製剤またはrhFを使用する。Roman”>VIII があり.どの製剤が優れているかを示す証拠はありませんが.rhFVIII を使用する場合.その製法は非常に限られています。style=”font-family:Arial”> ITI治療がうまくいかない場合は.vWFリッチ血液由来FVIII 濃縮液への切り替えが検討されることがあります。 :Arial”>濃縮製剤。
  
• ITI regimen: i) First-line treatment:ITI regimen: i) First-line treatment:
  :10pt”>i 高用量：200 IU/(kgHeartmann: “Heartmann “です。Roman”>- d); ii 。 font-size:16pt”>中用量：100 IU/(kg–中用量：100 IU/(kg) -family:Arial”>d); iii 低用量：25-50 IU/kgを隔日で1回又は週3回投与する。 高用量群は低用量群と比較して免疫寛容の誘導の成功率に差はなかったが.高用量群では作用発現が早く.治療中の出血症状も有意に軽減された。 また.低用量ITIとemicizumabを併用することも可能です。 これにより.凝固因子の量を減らし.出血の頻発を避けることができることが分かっています。 一度開始したITIを勝手に中止すると.その後のITIの効果に影響を与える可能性があるため.中止しないこと。 ITI開始後は.週に1回インヒビター力価を検査し.もし
  

インヒビター力価の上昇または6ヶ月間で20％未満の低下であれば.ITI投与量を200IU/（kgまで漸増させる必要があります。 font-family:Times New Roman”>-d）；200IU/（kg–d）に達した場合は.第二選択レジメンへの変更が推奨されます。 (ii) 二次治療：標準的な二次治療はありませんが.例えばrhFⅧから別のFⅧ製品への切り替えを検討してください。 血液由来FVIII.ヒト由来CD20モノクローナル抗体クリアランス阻害剤との併用も検討されていますが.長期の有効性と安全性に関するさらなる評価が必要とされています。

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• ITI の有効性の評価基準：①完全に忍容性があること。 持続的な負のインヒビター
  

（＜0.6BU/ml）.FⅧ 回復率66％.F

。style=”font-family:Times New Roman”>VIII 半減期 > 6時間； (ii) 部分的に許容される：インヒビター力価 <5 BU/ml.ただしFVIII 回復率が66%未満および／または。 半減期＜6時間だが.FⅧで治療すれば止血できる.③効果がない：完全または部分的に耐性を獲得することができない。 一般に.インヒビター力価は3-6ヶ月以内に20％未満低下するか.ITI後3-5年経過しても5BU/ml以上のままである。

• ITIの有効性の予測：現在.以下の特徴を持つ患者においてITIの有効性がより高いと考えられています：1）ITI開始前の阻害剤価＜10 BU/ml.2）ITI開始前の阻害剤価＜10 BU/ml。 (ii) ITI開始前の過去のピークインヒビター力価＜10BU/ml.(iii) ITI中のピークインヒビター力価＜100BU/ml. (iv) 診断からITI開始までの期間が5年未満. (v) ITI開始後に中断がないこと。
  

  また.次のような患者ではITIの転帰が悪いかもしれません：i) ITI開始前の阻害剤力価≧10 BU/ml; ii) 過去の阻害剤力価ピーク≧200 BU/ml; iii) ITI中の阻害剤力価ピーク>100 BU/ml; iv) 診断からITI開始までの時間＞5年。 (iv) 診断からITI開始まで5年以上.(v) ITI開始後2週間以上間隔が空いている。

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  • ITI 終了時期：完全耐性に達した人。 予防薬への切り替え
    

  完全耐性に達した人には治療.部分耐性に達した人にはF