原発性胆汁性肝硬変（PBC）は.肝臓の小・中型胆管の非支給性進行性障害を主徴とする自己免疫疾患である。 PBCの臨床症状は150年前から認識されていましたが.PBCの診断が広まったのは.1965年に本疾患の特異的マーカーである抗ミトコンドリア抗体（AMA）が発見されてからであり.純粋な診断目的ですべての患者さんに肝組織検査を行うことはもはや推奨できません。 AMAの力価は疾患の重症度と相関がなく.PBCの病因におけるAMAの役割は不明である。 PBCは.正常な胆管上皮細胞に対する異常な免疫反応.または異常な胆管上皮細胞に対する正常な免疫反応によって特徴付けられる。 また.唾液腺や場合によっては膵臓上皮にも同様の上皮障害が起こり.いわゆる「ドライ症候群」の臨床症状が見られる。
欧米諸国での疫学調査によると.40歳以上の女性におけるPBCの発症率は約600人に1人であることが判明しています。 発症率は.イギリス北部と北米で最も高くなっています。 中国では以前は珍しい病気とされていましたが.近年.病気に対する認識が高まり.中国ではPBCの患者さんが決して珍しくないことが分かってきたそうです。 2005年には40例以上の症例が報告され.報告数は5,000例を超えました。 私たちは2001年から抗ミトコンドリア抗体の検査を定期的に行っており.1週間に平均1-2例のPBCの新規症例が確認され.これまでに300例以上のPBCの症例が確認されています。 PBCの臨床症状は特異的でないため.誤診されやすいと言われています。 誤診の多くは.ウイルス性肝炎（非型肝炎）や非A・非E型肝炎のほか.薬剤性肝炎.脂肪肝.胆石症などとも誤診されることが多く.数年あるいは10年以上にわたって誤診が続くと報告する医療機関もある。 誤診された症例の多くは不適切な治療を受け.その中には肝障害を悪化させ.病気の進行を加速させるものもあります。
PBCは免疫介在性疾患であるが.免疫療法は有効ではない。 また.ほとんどの症例が早期で無症状であるため.PBC患者に対して実験的な治療を行うことは困難である。 本疾患の長期フォローアップのための優れた代替マーカーは同定されていない。 病気が進行して肝不全になった場合.肝移植が唯一の有効な選択肢となる。 しかし.これはどの研究においても「あいまいな」エンドポイントである。 PBCの治療には.この病気に起因する肝・肝外合併症の管理・予防も必要です。 また.PBCの治療には.肝・肝外合併症の管理・予防も重要であり.病態を正しく理解してこそ.特異的な治療法を見出すことができるのです。
1.PBCの歴史的考察
現在のPBCと同じ病気と思われるものを最初に記述したのは.1851年にAddisonとGullで.Guys Hospitalで皮膚の黄色い腫瘍の患者を治療中にこの病気の患者を報告した。1875年Hanotは胆石症をこの病気の本質として認識しており.後に学者によってこう呼ばれるようになりました。 この胆汁性肝疾患が皮膚の黄色い腫瘍を伴うことから.ハノー肝硬変または黄色腫様肝硬変と呼ばれています。 原発性胆汁性肝硬変という名称は1949年に制定され.肝外管の閉塞による二次性肝硬変と区別することを目的としていた。1950年にAhrensらが原発性胆汁性肝硬変の臨床像を詳細に記述したが.当時は珍しい疾患と考えられ.1950年までに世界中で100例以上の報告がなかった。 もともと肝硬変の一種として命名されたため.その名称が誤解されることが多く.実際には真の肝硬変ではないのにPBCと診断される患者さんが多く.患者さんに心理的な不快感を与えることがあります。 また.慢性非吸収性肉芽腫性肝内胆道炎など.別の命名法を用いる試みも行われているが.最終的に普遍的な受け入れには至っていない。 そのため.現在でも本疾患の名称としてPBCが使用されています。
2.PBCの初期臨床症状について
1959年.Sheila Sherlockは.1944年から1959年までのPBC42症例を個人的に追跡調査し.そのうちの20例は黄疸の発現の11年前から皮膚掻痒を呈していた。 しかし.14例では黄疸の後に皮膚掻痒症がみられた。 また.肝腫大があっても愁訴がない症例もあった（おそらく無症候性PBCの最古の記述である）。 当時は肝内胆管閉塞と肝外胆管閉塞を区別する有効な方法はなく.このグループの患者には発熱や腹痛を呈するものはいなかった。 便の色は様々で.ほとんどが正常便で.まれに白色便が出ることもあった。 当時は超音波検査ができなかったため.外科的な胆道探査や肝生検の後に診断が確定することが多かった。
黄色い腫瘍の皮膚変化は.シャーロックが報告した症例では非常に一般的でした。42症例中16症例が黄色い腫瘍を呈し.あるものは平坦な黄色い腫瘍で.他のものは瞼の内側表面の結節性沈着で.手首.尻.膝.足首にも見られることがありましたが腱鞘炎になることはありませんでした。 これらの患者はすべて高コレステロール血症で皮膚にコレステロールが沈着しているわけではありませんでした。 剖検された15人の患者を調査したところ.これらの症例では動脈硬化が珍しくないことがわかった。 高ビリルビン血症の程度と食事脂肪の吸収率の間に有意な相関があることを報告した。 脊椎と肋骨のX線検査では.椎骨の変性と肋骨の骨折が一部の症例で見られた。 また.外因性VitDの補給にもかかわらず骨量が薄くなった患者もおり.PBCの患者は骨粗鬆症を併発していることが多かった。
42人中16人に消化管出血の既往があり.9人は消化性潰瘍によるもので.食道静脈瘤によるものは7人だけでした。 経脾静脈によるルーチンの門脈圧測定は.出血性合併症につながる。 肝硬変になる前に肝動脈楔入圧を測定すると.肝硬変になる前に門脈圧亢進症になる患者がいた。 PBC患者で示された “perisinusoidal portal hypertension “の概念は.現在でも十分に受け入れられていない。
肝不全はこれら42例の主な死因であり.最初の4年間は発症しない晩期症状であった。 進行した肝不全では血清コレステロールが低下し.皮膚黄色腫が消失し.血清ALPが正常値に戻ることがあります。
3.PBCの特異的診断法の発見
PBC研究の歴史において画期的な発見は.1965年にウォーカーらによって確立されました。 彼らは顆粒様細胞質蛍光の特異的染色法を発見し.甲状腺とヒト胃粘膜組織の埋没・非埋没凍結切片に二層蛍光を用いたところ.PBCを疑う32例すべてで陽性となり.総胆管閉塞21例.薬剤関連胆嚢症5例.胆嚢性ウイルス肝炎4例.潰瘍性大腸炎合併慢性胆嚢症3例すべてでは は陰性であることを示した。 当時は超音波検査.逆行性胆管膵管造影検査.CTスキャン.MRIは利用できなかったので.当時は血清検査が最も重要な診断試薬であった。 その後.ミトコンドリア抗原が発見され.ELISA法やイムノブロッティング法で血清中の抗ミトコンドリア抗体（AMA）を検出することが可能になりましたが.これらの新しい方法は高い特異性と感度を持つものの.免疫蛍光検査は今でも最も価値のある検査の1つです。
4.PBCの肝組織学的記述
PBCに伴う肝組織変化の発現は.1965年にRubinらによって初めて記述され.さらに1967年にSchemerによって4段階に分類されました：（1）赤胆管損傷期（2）胆管増殖期（3）線維隔壁形成期（4）肝硬変期。 この4つのステージは.その後修正されつつも.ずっと使われてきた。 現在では.血清AMAが陽性となる患者さんでは.肝組織に典型的な病理学的変化があることが知られています。
5.PBCの自然史
初期には.検査の限界から無症状のPBCは認識されず.AMAの発見と肝生検のルーチンスクリーニングの普及以来.真の早期無症状PBCと不顕性PBCが認識されるに至りました。 無症候性PBCの症例数は.今や症候性PBCの症例数を上回っている。無症候性PBCは通常.高齢者層に見られ.多くの患者が無症状のまま.その50%近くが肝臓以外の原因で死亡している。 したがって.現時点では.PBCが確認された患者がいつ肝不全で死亡するかについて.医師は推測することはできませんし.推測すべきではないでしょう。
6.PBCに関連する疾患
AMAがPBCのマーカーとして認識されるようになり.この血清マーカーの陽性率が患者の親族で通常の集団より有意に高いことが判明したため.PBCの家族性リスクが提案されています。 さらに.PBCの親族の第1世代はいずれも若年であることから.比較的若い患者さんについては.近親者に本疾患が存在するかどうかを調査する必要があります。
PBCは他のいくつかの疾患と有意に関連しているため.これらの疾患は共通の病態基盤を持っています。例えば.PBCとヘシノト甲状腺炎の合併は免疫機能の異常によって引き起こされます。 遺伝子多型は.本疾患に関連して.抗原処理の制御やサイトカイン産生など.多くの因子と関連している。 にもかかわらず.これまで関連する研究の報告は多くありません。 現在.ヒトゲノム計画により.近い将来.PBC患者の遺伝子の結果が得られると考えられています。
7.PBCと環境要因
1972年.DouglasとPinlaysonは.PBCと確定診断された患者を介護していた母親と隣人が相次いでPBCを発症したことを報告し.この現象から.環境要因と遺伝要因がPBC発症に関与していることを初めて示唆しました。 この報告の直後.デビッド・トリガーも.ある貯水池周辺の住民にPBCが比較的多く発症していることを発見した。 日本の広島地区からも同様の報告があり.原爆被爆がPBCの危険因子である可能性が示唆されている。 最近.イングランド北東部からPBCの集団発生が報告されている。 英国からの2つの報告では.1993年から1995年にかけてイングランド北東部の地域で全症例と年齢と性別が一致する対照者を選び.病歴とライフスタイルの要素を含む自記式の郵便アンケートに答えてもらい.患者100人と対照者223人の情報を収集したものであった。 PBCの家族性素因は.従来考えられていたよりも少ないことが判明した。他の自己免疫疾患との関連は弱い程度で.手術.妊娠.過去の感染症.ワクチン接種.投薬など従来考えられていた因子との関連はなく.従来考えられていなかったライフスタイル因子（アルコール摂取.ペット飼育.ストレスイベント）とは関連がなく.意外にも喫煙歴（喫煙歴：76％（例 症例76％.対照57％.オッズ比2.4.喫煙歴20年以上：症例64％.対照35％.オッズ比3.5）.乾癬（症例13％.対照3％.オッズ比4.6）.湿疹（症例3％.対照11％.オッズ比0.13）と有意に関連しており.今後の調査に役立つと思われました。 最近の実験的研究から.外因性の生物が内因性のPDC-E2タンパク質（AMAの基質）の変化を誘発し.血清検査でAMAが検出されることが示唆されており.感染症が病因であることが示唆されています。 文献には.PBCと密接に関連する数種類の感染症（最も頻度が高いのは細菌性）を含むいくつかの報告がある。 肝臓は.感染症や有害物質に対して.サルコイドや好酸球の存在で反応し.これらはPBCの肝臓の組織変化で非常によく見られます。
8.PBCの治療
PBCの病因となる刺激抗原が特定されていないため.この疾患の治療は非特異的である。 治療は主に.そう痒症の治療や骨粗鬆症の長期合併症の予防など.慢性胆汁性肝疾患に伴う特定の症状に向けられます。
具体的な治療としては.免疫抑制.抗線維化.胆汁うっ滞など.肝疾患のさらなる進行を防ぐことを目的としていますが.PBCに対する治療試験の指導が非常に難しいこともあり.これらの要件を満たす有効な治療法は現在不足しています。 本疾患は臨床的にはまだ比較的まれであり（1994年その係数14.1/106）.したがって十分な人数を確保するためには大規模な多施設共同研究が必要である。 主な観察対象は死亡または肝移植の必要性であるため.初期の無症状例における臨床試験の期間は非常に長くなる必要がある。 この代わりに.PBC患者においていくつかの予後危険因子スコアが開発されているが.それらは症候性患者にしか適用できない。 早期症例の有効性と生存率を検証するための良い基準は今のところないのです。 おそらく将来的には.肝疾患の予後を示す分子指標が代替指標となることでしょう。 標的療法の開発により.疾患の共働因子が特定されれば.治療効果は高まるだろう。 一方.研究者は次のことを確立する必要がある：既存の疾患を持つ初期の無症状の人と.減圧性肝疾患に進行する可能性が高い人をどのように区別するのか。