Wang Qiong1 Wang Yiping2
1 成都第三人民病院 2 四川大学西中国病院
原発性胆汁性肝硬変（PBC）は.肝内小胆管の免疫介在性炎症疾患で.肉芽腫により胆管が破壊されて胆管閉塞や持続性胆管炎となり.肝臓線維化.肝移植を行わない限り肝硬変.そして最終的に肝不全になる。 肝移植を行い.最終的には肝不全になります。 中高年女性に多く.人種差はないが.地理的な差があり.ヨーロッパ女性に多い[1]。 成都第三人民病院消化器科 王瓊
I. 原発性胆汁性肝硬変の診断
早期診断の患者は.ほとんど黄疸と瞼黄色腫がある。 生化学的スクリーニング検査の普及に伴い.黄疸のない原発性胆汁性肝硬変が徐々に診断されるようになってきました。 無症候性PBCの自然経過は1970年代初頭に初めて報告され.AMAが遅れて陽性と確認されたが肝機能が正常な患者（他の自己免疫疾患に対して血清検査を行ったため）は.PBCの組織学的変化を有する可能性が高く.10年間の追跡調査でほとんどの患者がスロウ状または症候性のPBCになる。肝臓穿刺生検サンプリングの誤りによりPBCの病期決定にばらつきがあり.したがって PBCの病期分類は肝穿刺生検の誤差により異なり.誤差を少なくするために.病期分類のための解析には最低20個のconfluent areaが必要ですが.1回の肝穿刺生検ではこの基準が達成できないことが多いです。
参考診断ポイント：
1.黄疸.瞼黄色腫.そう痒症.胆汁うっ滞を示唆する肝機能.AMA陽性.診断的肝穿刺。 無症状の場合.胆汁うっ滞を示唆する肝機能.AMA陽性.肝穿刺陽性でPBCと診断されることが多い（約60％）
2.無症状の患者でも肝機能正常.AMA陽性.組織学的変化でPBCと診断できる場合もある
3. PBC特有の臨床症状.生化学的.組織学的特徴を持ち.他の自己疾患と複合する患者もいる。
3.PBCの典型的な臨床症状.生化学的.組織学的特徴を持ち.他の自己免疫疾患と合併しているが.AMAが陰性で抗核抗体（ANA）.平滑筋抗体（SMA）が陽性の患者もPBCと診断される場合がある
II. 原発性胆汁性肝硬変の自然経過
Metcalfらは.血清AMA陽性後の不顕性期間が長いようであることを発見[2]したが.この研究は中年以上.さらには60歳以上の患者を多く含んでいる。 一方.無症状患者は有症状患者より2～10歳年上であることが多く.無症状患者が必ずしも有症状へ進行するわけではないことが示唆される。 しかし.高齢者と若年者の間で疾患の自然経過に大きな差はない。
無症状患者の初期フォローアップでは.10年以内に50％の患者が症候性になることが示された。 また.別の小規模な研究では.無症状患者の生存率は年齢や性別に依存しないことが示されました。 多くの研究により.無症候性患者は症候性患者よりも進行が遅いものの.その生存期間は無症候性.症候性ともに一般集団よりも著しく短く.症候性患者の平均生存期間が8年であるのに対し.無症候性患者では16年近いことが明らかになった。 過去20年間.数多くの無作為化比較試験により.PBCの自然経過には大きなばらつきがあり.無症状患者の約1/3は5年以内に症状が現れるが.残りの2/3は長期間症状を示さない。 一度高ビリルビン血症を発症すると.その自然経過は容易に予測できる。
III. 原発性胆汁性肝硬変の治療
PBCは比較的珍しい病気であり.サンプル数を増やすために無症状の患者を研究に参加させることが増えてきています。
1.免疫抑制
PBCは自己免疫疾患であり.理論的には免疫抑制による治療が可能であるが.PBCは骨粗鬆症の女性に多く.コルチコステロイドの使用は禁忌である。 PBCに対する免疫抑制剤のランダム化比較試験には.アザチオプリン.シクロスポリン.メトトレキサート.プレドニゾン.フェニルブチレート窒素マスタード.リアクティブストップなどがあるが.効果がない.あるいは毒性のある副作用があるため使用は制限されている。
1.1.1アザチオプリン：いずれの試験もアザチオプリンが患者の生存率を改善することを示唆していない。 最初の試験[3]は.サンプルサイズが不十分で.プラセボ対照がなく.試験の終了指標がなく.結果を分析するためにintention-to-treatが使用されていませんでした。 第二の試験[4]は.248人の患者を含み.治療群と対照群の両方が20％以上欠落し.無作為化アプローチにもかかわらず.生存に影響する因子を層別化せず.両群のベースライン比較分析を行わず.ベースラインの差を調整するために重回帰分析のみを用い.十分にデザインされた試験よりも信頼度が低い。 また.治療群は数ヶ月しか観察されておらず.実際には10年以上経過観察されるべきであったが.治療群では数人しか10年以上経過観察されておらず.対照群ではその基準を満たす人はいなかった。32人の患者が情報不完全のため除外され.結果を分析するためにintention-to-treatを用いることは不可能であった。 したがって.生存率を向上させるというその結果の妥当性には疑問がある。
1.2 Cyclosporine：いくつかのsmall sample trialと1つのlarge sample trial（349人登録）が発表されたが.これらも上記と同じ問題があった。 しかし.腎不全が治療群の9％に発生し.高血圧を引き起こしたのは11％で.治療群では1.7％.対照群では1％であり.2つの重大な副作用があり.使用が制限されています。
3 メトトレキサート（グレードA）：1つの系統的評価[5]には.370人の患者をメトトレキサートまたはウルソデオキシコール酸とプラセボの併用に無作為に登録した4つの無作為化比較試験が含まれています。メトトレキサートは.そう痒の緩和.倦怠感.肝機能改善.副作用についてプラセボと有意差なし.血清アルカリフォスファターゼと免疫グロブリンM値は.プラセボの方が を対照としているが.この系統的評価の方法論的質は低い。 抄録が掲載された無作為化比較試験[6]では.60名の患者を対象に.30名を低用量群（2.5mgを週3回）にランダムに割り付け.6年間の追跡調査を行い.血清ビリルビンやメイヨ危険因子スコアはメトトレキサート投与群が対照群より高く.PBC患者への毒性作用の可能性を考慮している。 ウルソデオキシコール酸単独とウルソデオキシコール酸とメトトレキサートの併用を比較した米国の大規模な多施設共同試験はまだ終了していない。
1. 4 グルココルチコイド（グレードA）：系統的評価[7]では.プラセボ対照で.それぞれ36人と40人を登録した2つのランダム化比較試験がありましたが.組み入れ基準やランダム化方法が異なり.見えないようになっており.結果.両群間で死亡率に有意差なし.血清タンパク質やビリルビンの記述なし.グルココルチコイド群で骨粗しょう症の副作用が著しく増加した。 3年間の追跡調査を行った無作為化比較試験の1つの小さなサンプル [8] では.プレドニゾンが血清ビリルビン濃度を有意に低下させたが.1人の患者で骨粗鬆症が悪化したことが確認されている。 また.プレドニゾンを投与した患者にジホスホネートを併用したところ.椎骨の骨塩量が安定したことから.PBC患者におけるコルチコステロイドの治療価値は.適切な予防薬を使用した場合に再評価される可能性があることが.別の試験で示されました。
1. 5 フェニルブチレート（グレードA）：小規模サンプル試験[9]では.13人の患者がフェニルブチレート0.5～4mg/日にランダム化され.プラセボと比較して治療群の骨髄抑制は様々で.結果として4人が試験から脱落し.薬の毒性によるフォローアップへの損失は30％に達しており.もはや再診に必要ない薬である。 PBC患者における本剤の再評価は不要となりました。
1.6 レスポンスA：PBC患者18名にレスポンスAを使用した観察期間の短い小規模ランダム化比較試験[10]では.血清ビリルビンが減少せず.患者にとって一定の効果が認められたが.この試験の説得力は十分ではなく.臨床的に慎重に使用する必要がある。
その他.病気の経過に影響を与える免疫調節.肝線維化の抑制.胆汁分泌過程の減衰などの治療法もあります。 コルヒチンとD-ペニシラミンという2つの抗線維化薬が評価されました。
1.7 コルヒチン（グレードA）：1つの系統的評価[11]は.死亡率または肝移植の受領をエンドポイントとして.コルヒチンとプラセボに割り付けられた716人の患者を登録した11のランダム化比較試験を含み.死亡（RR 1.21, 95% CI 0.71～2.06) または肝移植の受領に関してコルヒチンとプラセボ群がより有効だったことを示していました。 コルヒチン群とプラセボ群の間で.死亡（RR 1.00, 95% CI 0.67 to 1.49）または肝移植（RR 1.00, 95% CI 0.67 to 1.49）の件数に統計的差はなかった。 最悪事象分析を用いると.コルヒチンは死亡率を低下させなかったが（RR 0.59.95% CI 0.30～1.15） .そう痒症の症状を改善し.ウルソデオキシコール酸の同時投与と有意差はなかった。 しかし，この系統的評価の方法論的質は高くなく，一部の試験では受診漏れの割合が高かった。 3つの試験があったが.いずれも100例未満で.ほぼ同じ用量を使用していたため.3つの試験のメタアナリシスの結果は有効である可能性があるが.公表はされていない。 最初の試験では.複合的な「治療失敗」をアウトカム指標としており.この指標が有効であることを示す証拠はなかったが.他のいくつかの臨床試験では同様の指標を用いていた。 心強いことに.他の2つの試験の結果は.コルヒチンが肝機能.血清ビリルビン.アルブミンの改善に有益であることを示した。 3つの試験では症状や経過の改善がみられず.そのうちの1つはコルヒチンが生存率を改善したことを示唆するものであったが.64人の患者しか診察されず10人が見逃され.そのうち8人はコルヒチン群に属していた。 別の試験では.追跡調査の見逃し率が32％であった。 最後の試験は.8年間の追跡調査で.コルヒチンは患者の生存率を改善しないことが示された。 したがって.PBCの治療におけるコルヒチンの使用に関する研究結果には相反する見解があり.大規模なサンプルを用いた質の高い無作為化対照試験が必要である。
1.8D-ペニシラミン（グレードA）：8つのランダム化比較試験で残念な結果[12].この薬剤は副作用が強く.診察の欠席率が高いため.PBCの治療には推奨できない。
推奨：上記薬剤の研究数が限られているかランダム化比較試験によるエビデンス不足から.その使用を推奨しない .
2.胆汁うっ滞の緩和
2.1 親水性胆汁酸
PBCに対してウルソデオキシコール酸（UDCA）13～15mg/kg/日投与した患者15名を登録した2年間のプレトライアル[13]では.血清ビリルビン濃度を有意に低下させた。 その後.PBC治療におけるウルソデオキシコール酸の多くのランダム化比較試験が実施され.そのメカニズムは徐々に解明され.主に内因性親水性胆汁酸の肝細胞膜への毒性作用の軽減.終末回腸における内因性胆汁酸の再吸収抑制.免疫調節作用や細胞の抗酸化活性の向上が考えられる。
2. 2 ウルソデオキシコール酸（UDCA）（グレードA）：PBCの治療におけるUDCAの有効性を12のランダム化比較試験で評価し.そのうち6ヶ月以上の追跡調査を行った11試験でメタアナリシスが行われましたが.その結果は公表されていません[14]。 しかし.これらの試験では.少量のUDCAが使用され.追跡期間が短いものもあり.その結果は有意ではなかった。 すべての試験で.UDCAは治療開始後3カ月で血清ビリルビン値を有意に低下させたが.一部の試験では.末期患者においてビリルビンが上昇することが示唆されており.治療中に脱落した患者を注意深く観察する必要があった。 いずれの試験も.患者の生存率の向上を十分に実証していない。 4つの大規模無作為化二重盲検比較試験のうち3つは.同じ用量のUDCA（13-15mg/kg/日）を用い.intention-to-treat原則に従って結果を分析し.そのうち2つは「治療失敗」指標を用い.1つは血清ビリルビンの変化率をエンドポイントとして用い.この試験のみサンプル数を計算している。 この試験のみサンプルの含有量を計算しています。 3つの試験とも失敗率は20％未満で.薬剤の副作用もほとんど報告されていない。 3つの試験の生データは共同で解析された[15]が（系統的評価やメタ解析ではない）.そのうち2つの試験では.一部の患者が開始時にプラセボ群にランダムに割り当てられ.24カ月後に治療群に移行し.結果はintention to treat原則に従って解析された；この患者群は結果解析時にプラセボ群にとどまり.したがって治療群効率が低下したのかもしれない。 この結果は.UDCAを4年以上投与すると.患者が肝移植を受ける必要がある期間が延長することを示唆している。 サブグループ解析の結果.初期のPBC患者および代償期の患者においてUDCAは有意な効果を示さなかったため.その有効性を判断するにはサンプルサイズを拡大した追跡調査が必要である。 低用量のUDCA（10-12mg/kg/日）を使用した第4の試験では.151人の患者が登録され.2年間の追跡調査が行われたが.治療群での患者生存率の改善は見られず.死亡者は治療群8人.プラセボ対照群12人だった。 系統的評価[16]では.中用量のUDCAとプラセボで治療したPBC患者1,038人を含む7つのランダム化比較試験を行い.UDCAは肝生化学パラメーターを改善したが倦怠感やそう痒は改善しなかった.特に早期の患者においてPBCの経過を遅らせる.メタ解析では肝移植を受ける人の数を減少させた（OR 0.65。p = 0.01）.死亡率および肝移植率の低下（固定効果モデル：OR 0.76, p = 0.05.ランダム効果モデル：OR 0.77, p = 0.3）を示した。 感度分析により.UDCAによる長期治療が死亡率および肝移植の受入を減少させることが示された。
推奨：UDCAは.PBCを遅らせるために現在利用可能な唯一の薬であり.副作用がほとんどないことから.推奨されます。
3.PBCの他の指標に対する特定の治療の効果
3.1 門脈圧亢進症（グレードA）
2つのランダム化比較試験[17.18]では.瘤と肝洞内門脈圧に対するウルソデオキシコール酸の効果を評価し.治療グループは食道瘤を緩和したが.瘤破裂と出血の発生率は減少しなかったことが示されました。 2年後の追跡調査では.ウルソデオキシコール酸投与群はプラセボ対照群に比べ.肝内洞門脈圧の上昇が少なかった。
2 骨粗鬆症（グレードA）
ランダム化比較試験[19]の結果.骨密度に対するウルソデオキシコール酸の有意な効果は認められませんでした。 PBC 患者の BMD および腰椎骨折に対するシクロスポリンとプラセボの効果を比較した無作為化比較試験の小さなサンプルでは.シクロスポリンが骨損失を減少させることが示されています。
3.無気力・そう痒症（グレードC）
この症状に対する効果を評価したランダム化比較試験はなく.ウルソデオキシコール酸が無気力・そう痒症を改善または悪化させるという報告が一部の症例にのみ見られます。 メトトレキサートの前試験では.倦怠感や掻痒感の有意な緩和が認められていますが.非対照試験によるエビデンスは十分ではありません。
薬剤の副作用
アゼライン酸の骨髄抑制.メトトレキサートの肺.シクロスポリンの腎機能および高血圧.コルヒチンの神経障害への影響は記述されているが.大部分の試験では肝臓への薬剤毒性については記述されていない。 安全で有効な薬剤はウルソデオキシコール酸だけである。
III.PBC治療の展望
ウルソデオキシコール酸はPBCを治癒させるものではなく.一部の患者においてその発症を遅らせるだけであり.エビデンスは決定的なものではありません。 ウルソデオキシコール酸とメトトレキサート.コルヒチン.プレドニゾロンを併用する試験は少人数で行われているが.大規模試験や無作為化比較試験は不足している。 肝移植後の生存率と肝移植生存率を予測するMayoリスクスコアを評価した現在の研究［20］では.肝移植はPBC患者の生存率を有意に改善し.PBCの唯一の可能な治療法であることが示されています。
IV. エンドポイントイベントの指標
PBCの重症度は血清ビリルビンやMayoリスクスコアで判断され.倦怠感や掻痒感などの症状には比例しない。 実際.皮膚の黄色腫が病気の進行とともに消失するように.痒みはPBCの減弱期に減少する。 PBCは他の慢性肝疾患と異なり.偽小葉症や肝硬変が目立たない洞門前高血圧症であり.肝虚血による静脈瘤出血を合併する可能性は著しく低く.難治性の凝固障害が末期の指標として用いられる。 代償期の患者は無症状であることが多く.自己免疫疾患を併発すると予後が悪くなる可能性が指摘されていますが.現時点では妥当ではないようです。
血清ビリルビンの高値の程度と生存期間には明確な相関があり.血清ビリルビンは肝移植を必要とする肝不全（死亡など）前のエンドポイント指標として有効であり.アルカリフォスファターゼやトランスアミナーゼなどの従来の肝生化学指標はPBCの予後には関係ない。 危険因子スコア（血清ビリルビンが重要な指標）は予後を評価する上で一定の価値があり.Mayoリスクスコアが最も一般的に使用されており.年齢.血清アルブミン.凝固時間.水・ナトリウム貯留の有無および/または利尿剤の使用など.侵襲的な操作がほとんどないことから.その予後を決定するようです。 また.肝生検で線維化や肝硬変を認めると予後が悪くなることを示唆する研究も少数ながらありますが.肝線維化や肝硬変はエンドポイントの指標にはならないとのことです。
最近のウルソデオキシコール酸の使用による血清ビリルビン値の著しい低下は.血清ビリルビンやメイヨーリスクスコアが.少なくとも治療後6ヶ月以内は予後の指標として使用できないことを示すものではありません。 ビリルビンがウルソデオキシコール酸を投与した末期患者の生存期間を評価する指標として使用できるかどうかは明らかではない。また.メイヨーリスクスコアは肝移植前の末期患者の指標として使用されている。 近年.肝移植が有効な治療法となったことから.移植後の生存期間を評価するために.メイヨーリスクスコアも再評価されています。
肝生検の検体数が多い臨床試験でなければサンプルエラーを減らすことはできませんし.胆管無力症や肝炎.線維化の程度を正確に判断できるのは肝生検のみです。
AMAの力価がPBCの経過と正の相関があるという証拠はなく.予後の有効な生化学的指標は血清ビリルビンのみで.他の予後指標は特定されていません。
しかし.減圧PBCのほとんどが肝移植に移行するため.死亡をエンドポイント指標とすることは困難である。 治療手段を判断するために有効な指標が必要である。
V. 肝移植の期間
肝移植は.PBC患者の肝不全に対する究極の実行可能な治療法として用いられるが.難治性の掻痒症や重度の骨粗鬆症などの患者を追加して行われることが多く.有効な指標を決めることは困難である。 また.肝不全の患者さんに肝移植を行う場合でも.血液型やドナー.健康保険の加入期間.医療機関からの距離などによって肝移植の期間が異なるため.肝移植の期間には大きなばらつきがある。
現在.評価を検討している関連要素
1.原発性胆汁性肝硬変に対するウルソデオキシコール酸およびウルソデオキシコール酸とメトトレキセートの併用試験。
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