. ブパルリシブは.「PI3K/Akt/mTORシグナル経路」に作用して効果を発揮するPI3K阻害剤です。 多くの悪性腫瘍の活性化には. PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路が関与しています。 通常であれば.PI3K は「がん遺伝子 PTEN」によって制御され.これらのシグナル伝達経路が機能しないようにすることが可能です。 <乳がんでは.PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路の活性化が最大70%に及ぶと言われています。 したがって.理論的には.PI3K阻害剤によってPI3K/Akt/mTORシグナル経路の活性化を阻害することで.乳がんを抑制できる可能性があります。 。 ブパルリシブは.第I相臨床試験において.乳がんを含む進行性固形がんをある程度抑制することが確認され.その後.第II相臨床試験において.乳がんを含む進行性固形がんを抑制することが確認されました。 その後の研究により.Buparlisib と他の薬剤との併用は.複数のサブタイプの乳がん治療において役割を果たす可能性があります。
ホルモン受容体陽性進行乳がん：副作用に注意しながら内分泌療法抵抗性に対応する。 内分泌療法はホルモン受容体陽性乳がんに対する重要な治療法ですが.耐性が問題となり.治療がうまくいかないことも少なくありません。 BELLE-2は.閉経後で.アロマターゼ阻害剤による治療中または治療後に進行した手術不能な局所進行性・転移性乳がんのホルモン受容体陽性.HER2陰性乳がん患者1147名を登録した第III相臨床試験であります。 で.進行性乳がんに対して過去に化学療法を受けたことがある可能性があります。 結果は.フルベストラント治療に Buparlisib を併用することで.無増悪生存期間中央値が 1.9 月（5.0 月→6.9 月）に延長.疾患進行リスクも 1.8 月へと低減しました。 のリスクを22％減少させました。 PI3K経路が活性化している患者さん372名において.ブパルリシブとの併用により無増悪生存期間中央値を2.8カ月（4.0カ月から6.8カ月）延長し.疾患進行のリスクを22％減少させることができました。 ヶ月）.病勢進行のリスクを24％減少させました。 安全性については.ブパルリシブを追加した患者では.アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）上昇（それぞれ25%.1%）.アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）上昇（18%.3%）.高血糖（15%.1%未満）などのグレード3から4の副作用の発生が増加しました。 また.重篤な副作用として.ALT上昇（3％.1％未満）.AST上昇（2％.1％未満）が若干多く認められました。 BELLE-3試験では.内分泌療法およびmTOR阻害剤による治療中または治療後に進行した432名の患者さんが登録されています。 フルベストラントにブパルリシブを追加することで.同様に無増悪生存期間中央値が2.1ヶ月延長され（1.8ヶ月から3.9ヶ月）.腫瘍の進行リスクが33％減少した。 しかし.同じような副作用が見られた。 内分泌療法抵抗性のホルモン受容体陽性.HER2 陰性の進行乳がんにおいて.フルベストラント療法に加え ブパルリシブ の併用は.患者の生存率をさらに改善し病勢進行を抑制することができることは明らかですが.安全性についても注意が必要な課題となっています。 <エストロゲン受容体陽性.HER2陰性転移性乳がん患者51名を対象とした第Ib相臨床試験では.登録患者全員が内分泌療法抵抗性であった。 ブパルリシブとレトロゾールの併用療法を受けた患者さんの臨床効果率（腫瘍進行までの期間：6ヶ月以上）は31％でした。 試験期間中の有害事象は.グレード2以下の高血糖.吐き気.疲労.トランスアミナーゼの上昇.気分の異常などであった。 本試験の結果から.レトロゾールとブパルリシブの併用療法は有害事象を伴うものの.いずれも可逆的であり.本療法の安全性と一定の有効性が示唆されました。 PI3K 阻害剤のメカニズムの理論的根拠
ブパルリシブ：薬剤耐性に対処するための選択肢
ブパルリシブ：薬剤耐性に対処するための選択肢
ホルモン受容体陽性進行乳がん：副作用に注意しながら内分泌療法抵抗性に対応する
HER2 positive advanced breast cancer: combination with Buparlisib after targeted therapy resistance
HER2 positive advanced breast cancer: combination with Buparlisib after targeted therapy resistance
PI3K阻害剤であるブパルリシブは.HER2陽性の乳がんにおいても抗HER2標的治療との併用が有効です。
HER2陽性の局所進行性・転移性乳がん患者17名を対象に.トラスツズマブ投与後にブパルリシブを投与した結果.病勢コントロール率は75％であり.17％の患者さんが部分寛解を達成しました。 58％の患者さんで部分寛解を達成し.6週間以上病勢が安定しました。 本試験に参加した患者さんの忍容性は良好で.主な副作用は発疹（39%）.高血糖（33%）および下痢（28%）などでした。
トラスツズマブ治療抵抗性のHER2陽性局所進行性・転移性乳がん患者24名に対して.ラパチニブとブパルリシブの併用投与を行い.病勢コントロール率は79％.完全寛解は1例.6例となりました。 1名が完全寛解.6名が24週間以上病勢が安定した。 この間の主な副作用は.下痢.悪心.発疹.倦怠感.抑うつ.不安.トランスアミナーゼ上昇などであった。
このように.HER2陽性の局所進行性・転移性乳がんにおいて.抗HER2療法に抵抗性を示した後も.ブパルリシブの併用が有効である可能性がありますが.大規模ランダム化比較試験での検証はまだ必要であります。これを検証するためには.第III相臨床試験が必要です。
もっと知りたい
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ブパルリシブは.内分泌療法抵抗性のホルモン受容体陽性の進行性乳がん（NCT01610284）.転移性乳がんにおける化学療法剤との併用（NCT01300962, ）を継続的に検討しているほか.乳がんにおけるさらなる試験を実施しています。 nbsp;NCT02000882）.トリプルネガティブ乳がん（NCT01790932）も研究者の関心の高い方向性です。
<乳がんなどの進行性固形がんを対象としたブパルリシブの試験は終了していますが.結果はまだ公表されていません（CTR20130853）。 内分泌療法抵抗性のエストロゲン受容体陽性.HER2 陰性の進行乳がんを対象とした試験は.第III相臨床試験（CTR20130871）まで実施され.患者さんの募集が終了しています。 ブパルリシブとフルベストラントの併用がこれらの患者さんにどう作用するかはまだ不明ですが.ブパルリシブとの併用は.乳がんの治療において重要な役割を果たします。
概要
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抗HER2標的治療薬に抵抗性を示す進行性乳がんや内分泌療法に抵抗性を示す乳がんに対して.ブパルリシブの併用により抵抗性に対抗し.腫瘍の進行を抑制することができます：
- ホルモン受容体陽性.HER2 陰性の乳がんでは. Buparlisib の併用により無増悪生存期間中央値が約2 月延長され.病状進行リスクが約30 低減される
- HER2 陽性.ホルモン受容体陰性乳癌で.Buparlisib との併用で病勢コントロール率が80%に近づいたこと。
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トランスアミナーゼ上昇.高血糖.悪心.疲労.下痢.発疹.気分異常などの副作用が Buparlisib の使用中に伴うことがあり.概ね忍容されていますが.今後本剤を使用するかどうか検討すべき点です。
乳がんにおけるブパルリシブの研究は現在も進行中であり.薬剤耐性の問題に対応したブパルリシブのサプライズとなるデータが期待されています。