多くのがんは.腫瘍細胞の「PI3K/Akt/mTOR」というシグナル伝達経路が関与しています。 通常であれば.PI3K は「がん遺伝子 PTEN」によって制御され.これらのシグナル伝達経路が機能しないようにすることが可能です。
様々な理由で PTEN 遺伝子が不活性化すると. PI3K に対する抑制作用が失われ.シグナル伝達経路が活性化して.細胞周期やアポトーシスに変化が生じ.腫瘍が発生する可能性が非常に高くなります。
PI3K阻害剤であるBuparlisib（開発コード：BKM120）は.いくつかの初期の試験において.乳がんを含む多くの進行性固形がんに一定の治療効果を示しました。
ホルモン受容体陽性乳がんでは.内分泌療法が重要な手段ですが.病期が進むと薬剤耐性は避けられません。ブパルリシブ は.内分泌療法耐性の問題をある程度克服できる可能性を持っています。
PI3K 阻害剤のメカニズムの理論的根拠
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ブパルリシブは.PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路に作用するPI3K阻害剤です。
<乳がんでは.PI3K/Akt/mTORシグナル伝達経路の異常な活性化が最大で70%に認められます。 理論的には.PI3K阻害剤で乳がんを抑制できる可能性があります。
内分泌療法抵抗性への対応と副作用への注意
BELLE-2試験は.ホルモン受容体陽性.HER2陰性で.従来の内分泌療法に抵抗性を示す進行期の閉経前乳がん患者1147名を登録した第III相臨床試験です。
フルベストラントにブパルリシブを追加することで.患者の無増悪生存期間中央値は1.9カ月（5.0カ月から6.9カ月）延長し.腫瘍の進行リスクは22％低減しました。
PI3K異常経路活性化患者372例では.併用療法により無増悪生存期間が2.8カ月（4.0カ月から6.8カ月）延長し.さらに生存期間の延長が認められました。
また.本試験ではブパルリシブの毒性問題も露呈しており.トランスアミナーゼの上昇が約4人に1人.高血糖が約15％と.中程度の副作用の発現率が高いことがわかりました。
進行性乳がんの内分泌療法において.mTOR阻害剤でも効果がないとしたらどうでしょうか。BELLE-3試験は.mTOR阻害剤を併用した内分泌療法に失敗した患者432名を登録し.この疑問にさらに答えようとしました。
フルベストラントにブパルリシブを追加することで.この乳がん患者群では無増悪生存期間中央値が2.1カ月延長され（1.8カ月から3.9カ月）.腫瘍の進行リスクが33％低減されました。 しかし.副作用も無視できない。
BELLE-3の結果から.PI3K阻害剤と内分泌療法の併用は.すべての進行性疾患の患者さんに適用されるわけではないと思われます。 PIK3CA遺伝子変異を伴う場合.患者さんの生存利益はより大きくなる可能性があります。
もっと知りたい
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ブパルリシブは.転移性乳がんに対する化学療法との併用療法が進行中であり.トリプルネガティブ乳がんもブレイクスルーが待たれるところです。 中国では.ブパルリシブが進行性乳がんなどの固形がんで試みられているのは興味深いことです。 その効果や安全性については.今後の推移を見守る必要があります。
概要
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ホルモン受容体陽性.HER2陰性で内分泌療法に抵抗性の進行性乳がんに対して.ブパルリシブは薬剤耐性に抵抗し.腫瘍の進行を抑制することができます。
ブパルリシブ投与により.トランスアミナーゼ上昇.高血糖.悪心.疲労.下痢.発疹.気分異常などの副作用をもたらす可能性があることを示唆する利用可能な証拠は無視できないし.薬物毒性も無視できないものである。 今後.クリニックに入るのであれば.医師は使うことのメリットとデメリットをバランスよく考える必要があります。