パツキシマブ：HER2陽性乳がんの標的治療におけるもう一つの “特効薬”

乳がんの抗HER2標的治療を理解するためには.まずHER2とは何か.HER2が陽性であることは何を意味するのかを理解することが重要です。

HER2とは.細胞上の成長因子受容体で.正式名称はヒト上皮成長因子受容体（human epidermal growth factor receptor）2といい.体からの刺激を受けて腫瘍細胞の増殖や分裂を促進します。 HER2陽性は乳がんの悪性度が高く.比較的予後が悪いとされます。乳がんは.腫瘍が発見されるのが最も一般的なタイプです。

HER2陽性乳がんを治療するために.HER2をターゲットにした薬剤の開発が進められています。映画「Proof of Survival」は.最初の抗 HER2 標的薬であるトラスツズマブの開発を記録しており.その後.HER2&nbsp陽性乳がん患者の死亡リスクを大幅に低減し.生存利益を与えることが明らかになりました。

しかし.HER2 陽性乳がんは生物学的に異質な疾患です。また. HER2 陽性乳がんですが.患者さんの病態が異なるため.薬剤に対する反応も異なり.異なる特徴や臨床結果を呈しています。

近年.抗 HER2 標的薬の複数のメカニズムが登場し.トラスツズマブと併用する新薬の臨床試験の多くは.「殺しのカスケード」によって HER2&nbsp陽性乳がん細胞を排除しようとするものであった。

ペルツズマブは.トラスツズマブの後継となる抗HER2標的薬で.米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）の乳癌ガイドラインでは.ペルツズマブとトラスツズマブの併用によるいわゆる「デュアル標的」治療がトラスツズマブ単独より有効であると記載されています。

なぜペルツズマブはがんに効くのですか？

パツズマブは.トラスツズマブとは異なる部位でHER2に結合するモノクローナル抗体です。パツキシマブは.HER2ファミリーの他のメンバーとのヘテロダイマー化を阻害し.理論上.HER2に対する抵抗力を高めることができます。

HER2陽性進行乳がんに対して.ペルツズマブは患者さんの生存率を改善する

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ペルツズマブとトラスツズマブの強力な併用療法は.HER2陽性進行乳がん患者の生存率をさらに向上させることができるのでしょうか？

この疑問に答えてくれたのが.CLEOPATRAと呼ばれる臨床試験である。この試験には800人以上の乳がん患者が参加し.そのうち半数はペルツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセルの3剤併用投与を受けました。

世界的な医学雑誌であるNew England Journal of Medicineに.50ヶ月間の追跡調査の結果が報告されました：

ペルツズマブの追加により.患者の疾患寛解率は69%から80%へと有意に増加しました。

トラスツズマブおよび化学療法と組み合わせたパツズマブは.生存期間中央値を15.7カ月から56.5カ月に延長し.死亡リスクを32％減少させました。

無増悪生存期間は6.3ヶ月延長され（それぞれ12.4ヶ月.18.7ヶ月）.進行性乳がんのリスクは32％減少しました。

上記のデータからわかるように.ペルツズマブとトラスツズマブの併用は.HER2陽性進行乳がん患者さんの生存率を向上させる「ダブルパンチング」です。ペルツズマブは.米国で2012年6月8日にHER2 陽性転移性乳がんへの使用が承認されています。

パツズマブによるネオアジュバント療法で乳がんの病理学的完全寛解を改善する

ネオアジュバント療法とは.乳がんの手術前に行う治療で.腫瘍の大きさや病期を縮小することにより.手術不能な乳がん患者さんの一部で手術を受けられるようにしたり.乳房温存手術に適さない患者さんで乳房温存を行うことを目的としています。ネオアジュバント治療後.腫瘍の変化を評価する。

HER2陽性乳癌の術前治療において.ペルツズマブとトラスツズマブの併用はより良い腫瘍制御を達成するか？

NeoSphere 試験は.第II相臨床試験です。本研究では.局所進行性.炎症性.早期HER2陽性乳がん患者417名を4群に分け.それぞれ以下の治療レジメンを術前に実施しました：

トラスツズマブ＋ドセタキセル

パツズマブ＋トラスツズマブ＋ドセタキセル

パツズマブ＋トラスツズマブ

パツズマブ＋ドセタキセル

乳がん手術後.全例にアントラサイクリンベースの術後補助化学療法を行い.トラスツズマブによる1年間の術後補助療法を完了しました。有効性の面では.ドセタキセルとのデュアルターゲット療法を構成するペルツズマブ＋トラスツズマブの3剤併用療法が最も有効であり.乳がん患者の病理学的完全寛解（pCR）率は46％と.他の3剤併用療法よりもはるかに高い値を示しました。

治療後に手術や生検で得られた組織標本において.顕微鏡下でがん細胞が検出されず.がんの徴候が全く認められないことを病理学的完全寛解（pCR）率と定義しています。

なぜ.pCR率が重要なのでしょうか？ある研究では.手術前にpCRを達成することで.乳がん患者さんの予後が良くなる可能性があることがわかりました。全体として.pCRを達成した患者さんは5年無増悪生存率が高くなりました。しかし.この結論はあくまで探索的なものであり.さらなる検証が必要です。

もう一つTRYPHAENAという試験がありますが.これもトラスツズマブ＋パツツズマブのネオアジュバント試験です。術前にアントラサイクリンを含む化学療法を併用した「ダブルターゲット」による治療を受けた患者のpCR率は約57％〜66％であった。

これらのデータは.乳がんに対する術前抗HER2療法を強化することで.より良い病理学的完全寛解が得られ.それが長期生存率につながる可能性を示唆しています。 2013 10 1 2013年に.米国はHER2&nbsp陽性乳がんに対するneoadjuvant治療としてpertuzumabを承認しました。の処理を行います。

ペルツズマブによるアジュバント治療は無病生存率をわずかながら改善する

HER2陽性進行乳がんの術後治療.HER2陽性乳がんの術前治療のいずれにおいても.トラスツズマブ＋ペルツズマブの「デュアルターゲット」レジメンはブレイクスルーとなっています。このまま併用が成功し.乳がん術後の患者さんの長期生存率をさらに向上させることができるのでしょうか？

APHINITY 研究は.この疑問に答えようとしました。本試験では.HER2陽性の乳がん患者さん4805名が登録され.その半数が術後補助療法として.pertuzumab＋trastuzumab＋化学療法を受けました。

結果は.

を示しました。

3年後の時点で.ペルツズマブを用いた治療を受けた患者の94.1％が乳がんの再発を経験していないのに対し.トラスツズマブと化学療法を併用した治療を受けた患者の93.2％は再発を経験しなかった。

リンパ節陽性乳がんでは.ペルツズマブによる治療の追加により.再発または死亡のリスクが23%減少しました。リンパ節陽性は高リスク因子であるため.二重標的療法は高リスクの患者さんにさらなる生存利益をもたらす可能性があります。

2017年12月 20日米国では.アジュバント治療として. HER2 陽性の早期乳癌に対するペルツズマブが承認されました。

ペルツズマブの安全性.忍容性はどの程度ですか？

上記の研究では.ペルツズマブ投与中の患者さんでは.下痢.貧血.好中球減少が比較的多く見られました。全体として.ペルツズマブの追加はトラスツズマブ単独療法と比較して.患者の心毒性のリスクを有意に増加させませんでしたが.下痢などの他のリスクはわずかに高くなりました。

T-DM1とパツキシマブの併用：「より強い」標的薬は化学療法を代替できるか

T-DM1は.HER2をターゲットとする抗体医薬で.トラスツズマブと.腫瘍を標的とした化学療法を併用する強力な細胞傷害性薬剤（DM1）から構成されています。

KRISTINE 試験は.T-DM1を中核とした第III相試験です。 HER2陽性早期乳がんの術前治療では.T-DM1とpatuximabの併用療法と.docetaxel + carboplatin + trastuzumab + patuximabの4剤併用療法を行う患者さんが一定割合存在しました。

その結果.T-DM1＋パツキシマブの寛解率は4剤併用療法に及ばないものの.安全性と患者のQOLは大きく改善されることがわかりました。この研究は.化学療法を強力で低毒性の標的薬であるT-DM1に置き換えるという有用な試みですが.結果は理想的とは言えません。

中国におけるpertuzumabの使用状況

2018 1 2018年に.中国でペルツズマブの販売申請がなされましたが.まだ承認されていません。

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現在.中国では乳がん治療を目的としたペルツズマブの臨床試験が複数進行中です（番号CTR20160366.CTR20131049.CTR20130952.CTR20150679.CTR20131487など）。乳がん患者さんの治療の選択肢を増やすため.パツキシマブの早期上陸が期待されます。