前々回.前回と胃癌の外科治療.周術期治療.転移治療の最新情報をご紹介してきました。 お気づきのように.これらの有望な進歩は.化学療法や免疫療法の研究者の探究心やブレークスルーなくしてはあり得なかったのです。 現在.研究の専門家たちは.進行性胃がんの第一選択治療において免疫薬を使用し.最も適した集団を見つけ.化学療法レジメンをさらに強化する実験を行っています。
次は2019年を振り返って.化学療法と免疫療法の最新の成果に注目しよう!
進行性胃がんに対するファーストライン免疫療法
について
2019年の米国臨床腫瘍学会年次総会で.胃がんの一次治療に関する研究が発表され.大きな波紋と賛否両論を呼び起こした。 この研究は.業界関係者の間では.胃がんにおける免疫療法にとって画期的なものであると考えられています。 本試験では.HER2陰性かつPD-L1陽性の患者さん763名が登録されました。 パボリズマブ免疫療法群.化学療法群.または「パボリズマブ＋化学療法」群のいずれかに無作為に割り付けられました。 その結果.化学療法とパボリズマブの併用は成績が悪く.全生存率はパボリズマブ単独の場合よりもさらに悪いことがわかりました。 実際.化学療法が免疫系に及ぼす影響は非常に複雑で.組み合わせレジメン.投与量.投与時期の違いにより.最終的な治療成績に影響を及ぼすことがあります。 XELOX化学療法に免疫療法を併用する研究も進行中で.化学療法レジメンを変更し.併用療法の結果を変える可能性があります。
一方.パボリズマブ単独投与では.総合的に「他のレジメンより悪くない」という目標を達成し.trailing効果により12カ月以降の生存曲線は良好であったが.それ以前に生存曲線のクロスオーバーが顕著であり.46.9%の患者さんが初期生存率が損なわれていたことになる。 パボリズマブ群は.CPS（combined positive score.細胞内のPD-L1発現の程度を反映し.治療効果に関係する）≧10で化学療法群より全生存率が良好であったにもかかわらず.無作為化試験後8カ月で交差する生存曲線があり.パボリズマブ群の1/3以上の患者さんは初期生存率が損なわれていたのです。 この理由として考えられるのは.過進化の発現が比較的遅いこと.あるいは免疫療法である。 結論として.「CPS≧1」は免疫療法が有効な人をスクリーニングするのに十分ではなく.「CSP≧10」の方がカットオフ点として優れているかもしれないが.それでも過進行を完全に回避することはできない。 そのため.より正確な有効性予測マーカーの同定が急務となっています。
免疫療法ではMSI-H集団が優位に立つ
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新しい指標を見つける道筋として.2019年のEuropean Conference on Medical Oncologyで発表された研究は.マイクロサテライトステータスMSIを予測因子として.代わりにうまくいったと言えるでしょう。
本試験では.マイクロサテライトステータスが「MSI-H」の進行胃がん患者さんにおいて.CPSスコアが1以上か10未満かにかかわらず.初回治療でパボリズマブを投与した方が化学療法を行った方よりも常に全生存率が良好であることが示されました。 サンプル数が少ないにもかかわらず.この集団では生存曲線の交差がほとんど見られず.MSI-H集団が胃がんにおける免疫療法の優れた集団であることを示す強い証拠となりました。 化学療法単独群では.MSI集団の全生存期間は8.5カ月であり.全集団の11.1カ月より有意に短いことがわかりました。 したがって.免疫療法が優位なMSI-H集団における化学療法単独での生存率向上は疑問である。
結論として.免疫療法の効果を予測する際には.CPSの値よりもMSIの状態に頼るべきだろう。 MSI-H集団では.パボリズマブ単独投与と腫瘍退縮の生存率ベネフィットが化学療法単独投与よりも優れており.そのベネフィットは非常に限られていました。 さらに.「パボリズマブ＋化学療法」レジメンは.全例およびMSI-H集団の両方で最大の腫瘍退縮を達成したため.ネオアジュバント化学療法およびトランスレーショナルセラピーにおいて.併用戦略は引き続き不可欠であることがわかりました。
惜しくも敗退. アベルマブ維持療法はあまり有用でない
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アベルマブは.2017年から欧米で順次発売されているPD-L1阻害剤で.当初は肺がんの治療薬として使用されていました。 では.胃がんの維持療法では.どれくらいの効果があるのでしょうか。
この疑問に答えてくれたのが.2019年に発表された第III相試験です。 研究者らは.化学療法を受けたことがなく.進行性の胃または食道胃接合部（GEJ）腺癌（手術不能.局所進行または転移）でHER-2陰性の患者805人を対象とし.PD-L1発現状態を考慮しなかった。 FOLFOXまたはXELOXによる合計12週間の導入化学療法後.病勢進行のない499名の患者さんを.アベルマブの維持療法群または病勢進行まで元のレジメンに従って治療を継続する群のいずれかに無作為に割り付けました。 本試験の主要評価項目は.intention-to-treat集団およびPD-L1陽性（1％以上）集団の全生存期間でした。
その結果.維持療法のintention-to-treat集団において.アベルマブの臨床的有用性が認められたものの.統計学的に有意な差には至りませんでした。 54名のPD-L1陽性患者において.アベルマブの維持療法は化学療法を継続するよりも効果が低いことまで判明しています。 最近のメタアナリシスでは.PD-1モノクローナル抗体の方がPD-L1モノクローナル抗体よりも一般的に有効であることが示されていますが.この研究の失敗は.胃がんの不均一性.患者集団のスクリーニング不足.治療後のPD-L1発現の変化の可能性.化学療法が免疫療法に与える影響など様々な要因の方が大きいのだそうです。 このことは.免疫療法の対象者をスクリーニングする際には.腫瘍や腫瘍の微小環境における遺伝子変化だけでなく.体自身の免疫機能にも注目する必要があることを示唆している。
REGONIVOの研究は素晴らしい.サーガは更新できるのか？
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2019年の米国臨床腫瘍学会では.「マルチターゲットTKIレゴラフェニブ＋ニボルマブ」レジメンを試したREGONIVOという試験もあり.かなり話題になったようです。 この第Ib相試験では.エンドライン転移性胃がんおよび腸がん患者各25名が登録され.そのうち.マイクロサテライト状態がMSI-Hである患者は1名のみで.残りはMSSであった。 用量漸増期では.ニボルマブを3mg/kgの固定用量で2週間ごとに投与し.レゴラフェニブの最終投与量は80mg/日と決定されました。
本試験の結果.客観的寛解率は胃がん患者で44％.腸がん患者で36％.MSS型腸がん患者では33％であることがわかりました。 さらに驚くべきことに.この試験に参加した胃がん患者のうち7人は.すでにPD-1モノクローナル抗体による治療を受けて失敗していたのに対し.この試験では3人が部分寛解を達成したのです。 無増悪生存期間については.胃がん患者さんで5.8ヶ月.大腸がん患者さんで6.3ヶ月となっています。
エンドラインのMSS胃腸がん患者を対象としたREGONIVO試験の結果が良好だったのは.腫瘍関連マクロファージの機能を調節するCSF1Rなど.レゴラフェニブの作用ターゲットが関係していると思われます。 もちろん.これは少人数の研究における患者スクリーニングのレベルの高さにも関係しているかもしれない。 さらに.最終的な有効性はPD-L1発現に依存しないことに留意しつつも.有効な患者さんでは腫瘍浸潤リンパ球におけるTreg様細胞の減少が観察されることがあります。 現在.フォローアップの第III相試験が進行中であり.この2つのクラスの薬剤の素晴らしい効果がさらに検証されるものと期待しています。 一方.抗PD-1/PD-L1とフロキニチブ.アパチニブ.アンロチニブとの併用療法の臨床試験が行われており.最終的にどの選択肢が勝つかということはまだ言えません。
高齢者や虚弱な患者に対する化学療法レジメンの最適な管理とエビデンスに基づく投与量調整
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臨床の現場では.高齢者や虚弱な患者に対する化学療法レジメンは主観的に左右されるものである。 これは.この分野の試験によるエビデンスがなく.医師の経験や患者家族の意見に頼った判断が必要なことが大きな要因です。 虚弱な患者さんに対する化学療法の投与量に関する情報を提供するため.英国の61施設で第III相試験が実施されています。 包括的老年医学評価尺度に基づいて.三剤併用化学療法に耐えられない未治療の虚弱患者514人を対象とした。 進行性胃癌または食道胃接合部腺癌の患者を対象に.化学療法を全投与群.80%投与群.60%投与群に無作為に割り付けた。
3群の全生存期間中央値は.それぞれ7.5ヶ月.6.7ヶ月.7.6ヶ月でした。 低用量群の無増悪生存期間は残りの全用量群ほど長くはなく.60％用量群の患者さんはQOLが良く.症状の悪化も緩やかでした。 この研究は.高齢の虚弱患者における積極的な用量調節のための.より客観的なフレームと基礎を提供するものであり.薬物治療ガイドラインの更新に反映させることができると考えています。 しかし.CGAスケール9の緯度評価に加えて.抗腫瘍療法は腫瘍の生物学的挙動.腫瘍負荷.病理学的病期.マイクロサテライト不安定性の状態.あるいはHER2などのバイオマーカー発現などの要素を考慮する必要があることにも留意する必要があります。
白金製剤をどう選ぶか？ローレン・タイピングでガイド
胃癌は非常に不均一な腫瘍であり.病期分類は非常に重要である。 そのひとつであるローレン・タイピングは.胃がんの発生部位.生物学的挙動.転移再発のパターンの違いに関する情報を表しています。 一般に.胃がんはLaurenタイピング法により.びまん性胃がんと腸管性胃がんに分類されます。
びまん性胃がんはDPD酵素の高発現を伴う傾向があり.小規模な第II相試験では.この患者群に対してオキサリプラチンがシスプラチンより有効で忍容性が高いことが示唆されました。 別の無作為化オープン第III相試験では.びまん性または混合性の胃・胃食道接合部腺がん患者558名を第一選択治療として募集し.SOX療法とSP療法の全生存期間の中央値を比較しました。 その結果.SOX療法はSP療法に比べ全生存期間が長く（13ヶ月対11.8ヶ月）.無増悪生存期間と腫瘍治療失敗までの期間がわずかに改善（それぞれ5.7ヶ月対4.9ヶ月.5.2ヶ月対4.7ヶ月）.神経毒以外の有害事象発生率は低いことが示された。 副作用の発生率はかなり低くなっています。 今回の研究で.腸管性胃がんでなければ.シスプラチンよりもオキサリプラチンの方が有利であることがわかりましたが.Laurenのタイピングはまだ比較的粗いもので.治療によって混合型の診断が変わる可能性も考慮する必要があると思われます。 したがって.胃癌の正確な薬物管理は.より決定的な分子マーカーによって導かれる必要があります。
おわりに
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2019年を振り返ると.胃がん領域は精密治療に向けて着実に前進していることがわかります。 医学研究者は.まず正確な診断を実現し.精密な病期分類から正確なステージングへ.異なる手順の標準化とD2根治手術の管理の洗練化.ネオアジュバント化学療法のモデルの確立と検証を試み.これらはすべてその後の研究のための確固たる土台となるものである。
精密治療では.MSI-HやHER2陽性の集団を積極的にスクリーニングし.個別に管理し.併用療法で治療成績を最適化する必要があります。 今後.他の母集団やターゲットの探索が終わることなく.胃癌の精密な評価や再発の精密なモニタリングに注目が集まることが期待されます。