胃癌の包括的治療において.標的療法は重要な位置を占めています。 標的療法とは.胃がん細胞内のある特定のがん原因部位を標的として薬物治療を行い.周囲の正常細胞を危険にさらすことなく腫瘍細胞を特異的に死滅させる.「標的発破」と理解するとわかりやすいでしょう。 現在.中国における胃がんの標的治療「ターゲット・ブラスト」では.どの標的がメインになっているのでしょうか？ HER2陽性進行胃癌に対する分子標的治療のガイドライン文書を専門家が発表しているが.本稿では胃癌の最重要ターゲットであるHEGF 2（Human Epidermalgrowth Factor 2）についても「3Ws」を通じて紹介する。今回は.胃がんの最重要ターゲットであるHER2（Human Epidermalgrowth Factor Receptor2）について.「3Ws」を通じて紹介する。
What:HER2って何？
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平たく言えば.HER2は細胞の表面にある受容体.つまりタンパク質の一種です。 正常な細胞では.HER2は細胞外から細胞内へ増殖シグナルを伝える「小さなメッセンジャー」であり.シグナル伝達によって細胞の増殖や分裂を促進します。 通常であれば.これらの「メッセンジャー」は体内で秩序正しく使命を果たし.細胞が正常に「老化」し.増殖.アポトーシスを完了し.血管やリンパ管の再生に参加できるようにします。 しかし.これらの「メッセンジャー」は.刺激されると異常に活性化し.さらには他のパートナー（自分自身が二量体を形成するか.他のファミリーメンバーとヘテロ二量体を形成するか）と体内で好き勝手なことをするので.腫瘍細胞のシグナル伝達経路を異常に活性化させ腫瘍の発生につながるのである。 腫瘍は体の発育や転移に大きく関わってきます。
Who: HER2の検査が必要なのは誰か
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中国の胃がんにおけるHER2検査のガイドライン（2016年版）には.以下の患者さんにHER2検査を行うべきと記載されています。
- HER2検査は.病理学的に胃がんが確認されたすべての患者さんに必要です。受診したにもかかわらずHER2検査を受けていない患者さんについては.早期発見の機会を逃したとしても.進行した胃がんに対して全く新しい治療の機会を提供できる可能性があるので.できるだけ早く検査することが重要です。
- ネオアジュバント病変や再発・転移性病変では.十分な検体があればHER2の再検査を行うことが推奨される。 また.ネオアジュバント化学療法が胃がんのHER2状態に影響を与えるという研究結果も報告されています。 再試験でHER2陽性の患者さんは.最初にHER2陽性と判定された患者さんと同程度に.化学療法と標的療法の併用が有効であった。
HER2検査には.胃カメラ生検検体.外科検体のいずれも使用可能です。 現在.HER2検査は免疫組織化学（IHC）と蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）により行われています。 胃がんと確定診断された患者さんにはIHCが推奨され.検査結果が3プラス記号であればHER2陽性と確定診断されることがあります。
なぜ：なぜHER2を検査するのか
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HER2の状態は.胃癌の治療選択肢や予後と重要な関連性を持っており.適切な胃癌患者さんにはHER2検査が必要です。
HER2の状態が標的治療の効果を決定する
現在.HER2状態がトラスツズマブ標的療法の有効性の明確な予測因子であることが示されています。これは.簡単に言えば.HER2状態が標的療法に適しているかどうかを直接決定することを意味し.HER2陽性の進行胃がん患者はトラスツズマブ標的療法の恩恵を受け.陰性患者はトラスツズマブ標的療法に適さないということを意味します。
胃がんに対する標的治療の歴史におけるマイルストーンとして.ToGA試験は.HER2陽性の進行胃がん患者さんにおいて.トラスツズマブと化学療法の併用が生存期間を改善することを初めて実証し.トラスツズマブと標準化学療法の併用は.HER2発現がIHC2+/FISH+/IHC3+の患者さんの生存期間の中央値を11.8カ月から16.0カ月へと延長させることができました。 さらに.進行胃がん患者におけるトラスツズマブ治療の感度を予測するために.HER2遺伝子の増幅レベルが使用でき.遺伝子増幅レベルが高いほど.トラスツズマブ治療に対する感度が高いことが示されています。
本試験の結果.トラスツズマブは進行性胃がんに対して.米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）のガイドラインで推奨された最初の標的薬であり.中国臨床腫瘍学会（CSCO）.米国国立癌研究所（NCI）.米国癌研究所（NCI）から推奨されています。オンコロジー社（CSCO）.米国食品医薬品局（FDA）.欧州委員会（EC）は.HER2陽性の原発性転移性胃がんおよび胃食道接合部がん患者を対象として.本剤を開発しました。
進行胃癌の患者さんにとって.治療を追加することは生存率を上げることにつながるため.医師は患者さんのHERの状態を検査・評価し.標的治療が適しているかどうかを判断することが一般的です。
HER2が予後を示す場合がある
胃がんの患者さんやご家族がHER2陽性を見て.”HER2が陽性だと予後が悪いのか？”とパニックになることがよくあります。 HER2だけによる予後判定は不適切であり.エビデンスに基づく医療が行われていない。 いくつかの研究により.HER2は早期胃癌患者の予後不良と関連する可能性があるが.進行胃癌の独立した予後因子ではないことが示されています。腫瘍のステージが早いほど（例えば.ステージI）.HER2陽性とHER2陰性患者の再発リスクは高くなります。 Laurenの病期分類と組み合わせると.HER2の状態が胃癌の予後指標として使えるが.腸管型胃癌とびまん性胃癌に限られ.混合胃癌には使えない。HER2陰性の腸管型胃癌患者は予後が最も良く.HER2陽性のびまん性胃癌患者は予後が最も悪いと言われている。
HER2は臨床病理学的特徴と相関がある可能性がある
HER2状態と胃癌の臨床病理学的特徴に関する研究は数多くあり.その結果は大きく異なる。 しかし.ほとんどの研究で.ローレン型の腸管高分化型胃がんは.びまん型の低分化型胃がんよりもHER2陽性率が高く.リンパ管侵襲.リンパ節転移.肝転移のある患者さんは.HER2陽性率が高いことが示されています。 本試験では.HER2の状態は腫瘍の浸潤の深さや病期と関係がないことが示されました。
その他
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今回の研究では.進行胃がんにおいてHER2の状態が化学療法感受性と関連している可能性が示唆され.HER2陽性胃がんは陰性胃がんに比べて化学療法に対する感受性が高いことが示されました。
中国における胃がん患者のHER2陽性率は12％～13％であり.中国の胃がん患者の7～8人に1人がHER2陽性であることになる。 中国では.胃がん患者の7-8人に1人がHER2陽性であることになりますが.一般に胃がん患者におけるHER2検査の認知度は低く.多くのHER2陽性患者が治療を受けられないという現状があります。 (中国医科大学第一病院腫瘍科 Diao Yanwen氏寄稿）