頭蓋内動脈狭窄は虚血性脳卒中の独立した危険因子であることはよく知られている。 中国では.頭蓋内動脈狭窄症は有病率が高く.患者数も多い。 頭蓋内狭窄症の治療にはインターベンション技術が用いられることが多くなり.この脳血管障害の新しい治療法は現在神経学研究のホットスポットの一つとなっているが.その有効性と安全性についてはまだ多くの疑問が残っている。 空軍総合病院神経科 金志
1.頭蓋内脳動脈狭窄症に伴うリスクについて
他の悪性疾患と異なり.脳動脈狭窄症後のリスクは不確実である。 頭蓋内動脈に動脈硬化性狭窄が生じた場合の脳卒中の発症機序としては.（1）低灌流.（2）狭窄部でのプラーク破裂・内出血・プラーク拡大による血栓形成による血管閉塞.（3）血栓脱落による遠位塞栓.（4）狭窄部の貫通血管の閉塞が挙げられる。 動脈狭窄の程度は虚血性脳卒中のリスクと関連しており.ある研究では.頭蓋内動脈狭窄が10％増加するごとに虚血性脳血管障害のリスクが26％増加することが示唆されています。 内頚動脈頭蓋内セグメントの狭窄に関する初期の前向き研究では.内科的治療を受けている脳虚血患者の2年間の再発率は38.2％であり.13.7％が脳卒中.24.5％が一過性虚血発作でした[1]。 2005年のWASID試験の結果.標準的抗血小板集積剤などの薬剤による治療にもかかわらず.平均追跡症状のある頭蓋内の動脈 重度の狭窄（狭窄率70％～99％）患者を1.8年間追跡調査したにもかかわらず.脳卒中の再発率は22.1％以上.狭窄部の虚血性脳卒中の年間発症率は12％.狭窄率が70％以上では年間18％であった[2]。 最近発表されたSAMMPRIS研究によると.頭蓋内動脈に重度の狭窄がある患者の12.2％が.通常の内科的治療にもかかわらず.1年以内に脳卒中も発症していることが明らかになりました[3]。 そのため.頭蓋内動脈狭窄症に対するさらなる治療法の模索が求められています。
2.頭蓋内動脈狭窄症に対する血管内ステント留置術の限界
頭蓋内血管は蛇行した形状をしており.有意な筋肉組織がなく.血管の周囲に強力な支持組織がないため.虚血後の脳組織は損傷を受けやすく.病変からの回復が悪い。 つまり.血管経路は.今日.インターベンションを行う前に越えなければならない障害物なのです。 現在.ステント治療は.内頚動脈頭蓋内セグメント.中大脳動脈M1セグメント（多くは分岐部手前.M2-3セグメントに達する例は少ない）.椎骨動脈頭蓋内セグメント.脳底動脈に限られており.後大脳動脈P1セグメントでの報告例もある[4,5]。 ステント留置は遠位血管より近位血管の方が困難である。内腔の小さな血管の狭窄はステント留置後に再狭窄や閉塞を形成しやすく.直径2mm以下の血管では材料上の理由から現在ステント留置は行われていない。貫通した非分岐.非角度の血管が少ない病変ではステント留置はより有効であろう。 これを支持する良い臨床的な証拠はありません。
血管内ステントは.アトピー性.非アトピー性の血管炎症性病変.特に活動性の血管炎症性病変には禁忌である。 動脈硬化性狭窄はステント治療を行う病変として圧倒的に多いが.安定プラークと不安定プラークのどちらにステント治療を行うべきかを判断する研究はない.というか.まだプラークの性質を明確に判断することはできない。 症候性頭蓋内動脈狭窄症の2年目の脳卒中発症率は1年目より有意に低いというエビデンスがあり.長年の頭蓋内動脈狭窄症の患者さんにステント治療が適応となるかどうかは.エビデンスに乏しいと言わざるを得ません。
3.頭蓋内動脈狭窄のインターベンション治療におけるステントの種類
バルーン拡張のみでは蛇行した血管の処理能力が高く.血管内に異物が滞留しないが.血管の内膜損傷や巻き込み.急性血管閉塞.血管径の効果的な拡張を阻害する非弾性収縮.再狭窄など多くの欠点を有する。1999年にConnorsはより小さな径のバルーンでゆっくりと拡張を行い.合併症を軽減したが完全に狭窄部を除去することはできなかった[6 という考え方は.ニューロインターベンションを行う医師が採用することもあるが.有効性に関する臨床的な証拠は不足している。 2000年にGomezらが中大脳動脈狭窄部へのl冠状動脈ステントの留置に成功したことを初めて報告して以来[7 ].頭蓋内動脈ステントの開発は材料技術の進歩とともに発展し.この10年間に中国における頭蓋内動脈ステント術の開発実績は.バルーンステント・薬剤コーティングステント・自己拡張型ステントと世界に冠たるものである。
3.1 バルーンステント
2004年.頭蓋内および頭蓋外の症候性動脈硬化性病変に対するステント治療に関する研究において.50％以上の狭窄を有する頭蓋内動脈狭窄43例に対してNEUROLINK Systemを適用し.95％の技術的成功率を得たと報告されています。 2009年.Miaoは症候性中大脳動脈狭窄症患者113例に対し.バルーン拡張型ステントを用いた治療の技術的成功率は96.46％.周術期死亡率および脳卒中発症率は4.42％であったと報告した。 Jiangらは50％以上の狭窄を有する頭蓋内動脈狭窄患者46例にApolloステントを投与した。30日以内に軽度の脳卒中を発症した患者は6.5％.年間虚血エンドポイント発生率は4.3％であり.28％の患者が再狭窄を経験した。 の狭窄を改善し.その効果はアスピリン薬物療法より優れていると結論づけた[10]。 中国のSFDAはアポロステントを脳血管疾患の治療薬として承認しましたが.バルーン拡張型ステントには.（1）高い再狭窄率.（2）バルーン拡張型ステントの柔軟性が比較的低く.曲がりくねった頭蓋内血管を通って狭窄部に到達できない場合がある.（3）バルーン拡張時の動脈破裂の可能性.（4）急性ステント内血栓.（5）ステント部位貫通血管の閉塞といった多くの未解決重要課題が残されています。 (4) 急性のステント内血栓症 (5) 動脈を介したステント部位の閉塞。
3.2 薬剤コーティングステント
頭蓋内動脈へのステント留置で再狭窄が多発することから.国内外の神経インターベンション外科医の中には.冠動脈で使用されている薬剤コーティングステントを脳動脈狭窄症の治療に応用し.一定の成果を上げている者もいる[11, 12]． 薬剤コーティングステントは.バルーンステントと機械的性質は同じだが.材料が大きく飛躍しており.免疫抑制剤や細胞障害性薬剤をコーティングし.ステント留置後に細胞増殖抑制作用を持つ薬剤（ラパマイシン.パクリタキセルなど）を放出し.再狭窄防止を図る。 冠動脈における薬剤コーティングステントの使用は確立されているが.頭蓋内動脈と冠動脈では組織学的な違いがあり.血管内治療の遅れなど脳血管や神経組織への影響.抗血小板薬二重使用の長期化による脳血管疾患の予後への影響は不明であった。
3.3 自己拡張型ステント
Wingspanシステムは.標的血管よりわずかに細いバルーンを用いてサブフル拡張を行い.その後.標的血管よりわずかに太い自己拡張型ステントを留置します。 2005年に行われたWingspan試験は.内科的に頭蓋内動脈狭窄症の患者45名に基づく前向き研究で.不成功例は1件のみ.周術期脳卒中および死亡率4.4%.1年間の術後死亡率.同側脳卒中率9.5%とされています。 同側脳梗塞の発症率は9.3％であり[5].本装置は頭蓋動脈狭窄の治療薬として米国FDAの認可を取得した。 その後の多施設共同治療研究では.78症例82狭窄を対象とし.高い成功率（98.8％）を維持しながら.周術期死亡4例.頭蓋内出血1例を認め.著者らはそれでも安全性は許容できると結論づけた[13]。 Wingspan前向きコホート研究も中国で行われ.90日以内の症候性頭蓋内動脈硬化性狭窄症（≧70％狭窄）患者100人が登録され.技術的成功率は99％.平均追跡期間は1.8年.主要エンドポイントイベントを呈した患者は9人.うち5人は30日以内.4人はその後発生.著者らは年間脳卒中発生率はWASIDより低いと結論付けている の類似した患者におけるアスピリン治療の発生率（7.3％対18％.p<0.05）[14]。 頭蓋内専用ステントであるWingspanステントは広く臨床で使用されているが.その再狭窄率はBall expansionステントより有意に高い[15]。 現在.頭蓋内ステント治療は.主に頭蓋内動脈に重度の狭窄がある患者さんに対して選択的に行われています。 メタアナリシスでは.Wingspanステントはボールエクスパンダブルステントより再狭窄率が高いが.脳卒中再発イベントには両者で有意差がないことが示されており［16］.これはステント留置後の慢性狭窄に対する代償性側副血行の確立に時間がかかる結果であると考えられる。
頭蓋内動脈狭窄に対するステント治療が有望視される中.最近発表された多施設共同研究SAMMPRISでは.より多くのサンプルを用いて.全く異なる結果が得られています。 この研究では.50の施設が参加し.過去30日以内にTIAまたはミニストロークを発症し.主要頭蓋内動脈の直径の70％から99％の狭窄率を有する451人の患者が登録された。224人と227人がそれぞれWingspanステントシステムと積極的薬物治療にランダムに割り付けられた。 30日以内の脳卒中および死亡率は.対照群5.8％に対し.ステント群14.7％（虚血性脳卒中10.2％.脳出血4.5％）で.有害事象が予想数の2倍に達したため早期に試験を打ち切った[3]。 この結果が発表されたことで.頭蓋内動脈狭窄に対するステント治療の有効性と安全性が問われることになった。 しかし.本試験では.脳卒中発症までの平均期間が7日とWASID（平均30日）より短く.虚血イベント後早期に頭蓋内血管の安定性が悪く.再発しやすく.ステント留置後の頭蓋内出血が起こりやすい患者が含まれていたこと.患者の組み入れが脳卒中のサブタイプを区別しておらず.貫通動脈症候群の患者28人が登録されており.結果に影響を与えている.治療済み患者を含むことなど.デザイン上の不備も指摘されています。 直径2～4.5mmの血管では再狭窄や閉塞の可能性が高く.直径2.5mm以下の血管では再狭窄や閉塞の可能性が高い。この試験では手術操作の技術的要因が無視できず.ガイドワイヤーの血管貫通によるくも膜下出血4例.脳出血5例など術後24時間以内に75％の事象が生じている[17]。
Wingspanaステントシステムは.バルーンステントと比較して.柔軟性に優れ.標的血管へのアクセスが容易であること.ステントに親水性コーティングを施すことで内膜へのダメージを軽減し.事前にバルーンを拡張することで血管破裂を軽減するなどの利点があります。
また.動脈瘤用に設計された自己拡張型ステントNeuroformを頭蓋内動脈狭窄の治療に使用した例も報告されている[18]。 Neuroformは通過性がよく.ステントメッシュも大きいが支持率が低く.有効性はさらに確認が必要であるとされている。
4.頭蓋内動脈ステント留置術における抗血小板薬投与について
頭蓋内動脈ステント留置術の前後には抗血小板薬が必要であるが.これをどの程度の期間.どの程度の量で行うか.これを示す大規模臨床試験はないが.①脳動脈ステント留置術の周術期には抗血小板療法を強化しなければならない.②抗血小板薬強化の準備は一般に術前3～5日間行い.術後は以下のように継続する必要がある.といういくつかの基本点については共通認識が得られている。 を1～3ヶ月以上使用し.③アスピリンとクロビグレルの併用が現在一般的に使用されている[19]。
5.頭蓋内動脈狭窄症に対するステント治療の基本的な考え方の現状
過去の研究に基づき.2009年.米国心臓協会（AHA）は.70％以上の狭窄を有する症候性頭蓋内動脈狭窄症患者に対しては.最適な保存的内科的管理のもとでもバルーン拡張血管形成術および／またはステント治療を考慮することを推奨した[20]。 2011年末に発表された頭蓋内動脈狭窄症のインターベンション治療に関するガイドラインでは.薬物療法が無効な症候性頭蓋内動脈狭窄症患者にはバルーン血管形成術やステント治療を検討することができると記載されています[21]。
症候性頭蓋内動脈狭窄症に対するステント治療については.（i）ステント治療は脳卒中予防を目的としており.二重盲検比較試験はもとより.虚血性脳卒中予防試験として必要な統計的サンプルサイズを満たす試験はまだない.（ii）脳血管の構造的特徴から.あらゆるタイプの血管経路の患者に対してステント治療はまだ行えず.術者もまだいないなど多くの解決すべき問題が残っている.などである。 どの狭窄が悪性でステント留置が必要かは明らかではなく.薬物治療に失敗した後では.脳卒中の障害があるため.ステント留置は意味をなさないかもしれない。 特に再狭窄の割合が高いので注意が必要である。
頭蓋内動脈狭窄症はリスクが高く.薬物療法が有効でない現状では.血管内ステント留置術は依然として重要な治療法です。 より科学的な評価方法の登場と材料・技術の向上により.血管内ステント留置術はここ10年ほどで登場した新しい治療として期待されています。
参考資料（敬称略）