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パブロリズマブ（pembrolizumab）は.PD-L1阻害剤ファミリーに属する免疫療法薬です。 PD-L1ががん細胞の表面に発現すると.腫瘍の監視・破壊を担うTリンパ球の表面にあるPD-1と結合し.Tリンパ球の死を誘導してその機能を抑制します。 パブロリズマブは.PD-L1がPD-1に結合するのを阻害することで.Tリンパ球の腫瘍攻撃能力を回復させるのです。
米国でパブロリズマブが発売されましたが.どの胃がんが使えるのでしょうか？ まずはテスト!
パブロリズマブは2014年に米国で販売承認され.2017年5月には米国食品医薬品局（FDA）が.胃がんの一部でみられる高いマイクロサテライト不安定性（MSI-H）やミスマッチ修復不全（dMMR）を有するすべての固形腫瘍の治療薬としてパブロリズマブを承認しています。 腫瘍の種類によらず.腫瘍マーカーにのみ作用するがん治療薬をFDAが承認したのは.今回が初めてです。 つまり.MSI-HまたはdMMRが検出されれば.腫瘍の種類を問わず.前治療後に進行した固形腫瘍に対してもパブロリズマブの投与が検討されることになります。
その後.2017年7月にFDAは胃がんに特化した適応を承認し.再発した局所進行性または転移性の胃がんや胃食道接合部腺がんにパブロリズマブを使用でき.これらの患者は検査で腫瘍のPD-L1発現が明らかになれば.セカンドライン以上の治療としてパブロリズマブを選択できるようになりました。
米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）のガイドラインでは.胃癌に対するパブロリズマブの使用について明確に推奨されており.MSI-H/dMMRを有する腫瘍では2次治療以降.PD-L1陽性の腺癌では3次治療以降でパブロリズマブを検討することができます。
そのため.胃がん患者は通常.パブロリズマブ治療を選択する前にMSI-H/dMMR変異とPD-L1発現の検査を受ける必要があり.医師はこれらの検査が陽性である場合にのみパブロリズマブを検討することにしています。 複数の研究データをプールして解析した結果.胃がん患者におけるMSI-Hの割合は11.68%から33.82%であることがわかりました。 一方.PD-L1発現の検出では.測定に用いる抗体や手法の違いにより.PD-L1発現量の設定が異なり.陽性率は14%から69%に及んでいます。
胃がんに対するパブロリズマブ.その効果は？
パブロリズマブは.一連の試験における優れた成績に基づき.胃がん治療薬としてFDAに承認されました。
2015年に発表されたKEYNOTE-016試験では.胃がんを含むdMMR転移性非直腸がんの患者さんの71％がパボリズマブによる腫瘍の寛解を経験し.治療20週時点で70％近くの患者さんの腫瘍が進行せず.無増悪生存率（PFS）が67％であることが示されました。
FDAによる胃がんへの特別な適応の承認は.KEYNOTE-012試験において.PD-L1陽性の再発・転移性胃がんまたは胃食道接合部腺がん患者の22％がパブロリズマブに反応し.MSI-Hも有する患者4名のうち2名が部分寛解（すなわち50％が治療に反応した）を達成したことに基づくものです。 中等度から重度の副作用の治療 中等度から重度の治療上の副作用は.主に疲労.アスペルギルス症.甲状腺機能低下症.末梢性感覚神経障害であった。 続くKEYNOTE-059試験では.2種類以上の前治療で進行した患者の11.6％がpablizumabに反応し.PD-L1陽性患者の15.5％.完全寛解の2％が達成されました。
これらの試験において.パボリズマブは進行性胃がんに対して有効性と良好な安全性プロファイルを示しました。 ただし.新たに発表されたKEYNOTE-061試験では.PD-L1陽性の進行胃がん患者の二次治療として.パブリズマブはパクリタキセルと比較して全生存期間（OS）と無増悪生存期間（PFS）を改善しなかったことに留意すべきです。 したがって.どの胃がんがpabolizumab治療の恩恵を受けやすいか.さらなる研究が必要です。 現在.研究者らは.進行性胃がんの一次治療におけるパブロリズマブの役割.および併用化学療法や標的療法を検討しています。
概要
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パブロリズマブは.米国で一部の進行性胃癌の治療薬として承認され.米国のガイドラインでも使用が推奨されており.近く中国でも販売承認される予定で.進行性胃癌の治療薬として期待が高まっているところです。