てんかん重積状態（Status epilepticus: SE）は.死亡率や障害率が高い一般的な神経救急疾患である。 死亡率は.海外の文献では3～33％と報告されています。 中国南西部におけるSEの死亡率は15.8％である。 早期かつ標準的な薬物治療と体系的かつ包括的な生命維持管理は.長期のけいれんによる不可逆的な脳障害と重要な臓器機能の障害を防ぎ.SEの予後不良を変える鍵となるのです。
I. 定義
てんかん重積状態（SE）：1981年.国際抗てんかん連盟（ILAE）分類・用語委員会はSEを「十分に長く続く痙攣発作.または発作の間に意識の回復がない痙攣発作の繰り返し」と定義しました。 ほとんどの患者さんで発作時間が長い.あるいは発作間期に中枢神経機能が正常なベースラインに戻らない再発性発作がある。
臨床試験や基礎研究が進むにつれ.SE発作の持続時間の制限は.初期の30分から徐々に短縮され.Lowensteinらが提案した臨床応用に適した運用定義.すなわち.各痙攣発作が5分以上続くか.発作間期に意識が完全に回復しない発作が2回以上発生することとなったのです。
痙攣性てんかん状態（CSE）：持続性てんかん発作の中で最も急性かつ重篤で.意識障害（錯乱.傾眠.嗜眠.昏睡など）を伴う持続性四肢強直.クローヌス.強直間代性発作として発現します。
SSE（Subtlestatus epilepticus）：非けいれん性てんかん状態（Nonvulsivestatus epilepticus：NCSE）の一種で.しばしばCSE発作の後期に発症し.さまざまな程度の意識障害として現れ.小顔筋.動眼筋.および 脳波は持続的なてんかん放電活動を示す。
難治性てんかん状態（RSE）：ベンゾジアゼピン系抗てんかん薬.その他の抗てんかん薬（AED）などの第一選択薬を十分量使用しても.けいれん発作や脳波てんかん放電が停止しない場合をRSEと呼びます。
Super-refractorystatus epilepticus（super-RSE）：2011年の第3回ロンドン・IインスブルックSEシンポジウムでShorvonが発表した.SEに対する麻酔薬投与が24時間を超え（麻酔薬の維持または減量処置を含む）.臨床的に痙攣性発作または脳波異常がある場合。 てんかん放電が未解決または再発する場合は.super-RSEと定義されます。
推薦の言葉
1.LowensteinのSEの運用上の定義では.AEDの初期治療の早期開始が推奨されている（推奨度A）。
2.CSEの定義は.迅速な治療フォローアップの重要性を強調することが推奨される（レベルA推奨）。
3.SSEの定義は.臨床観察及び脳波モニターの強化.その後の薬物療法の指針として推奨される（推奨度A）。
4. 薬物治療と生命維持を強化するために.RSEの定義を推奨する（レベルA推奨）。
5. 効果的な治療法を探るため.スーパーRSEの定義を推奨する（グレードA推奨）。
II.CSEの終了
CSEの治療目標は.臨床的なけいれん発作と脳波てんかん放電を速やかに停止させることです。1998年に米国で行われた.CSE患者384人を含む多施設共同無作為化比較試験（RCT）では.lorazepam（0.1mg/kg静注）.またはdiazepam（0.15mg/kg静注）に続いてフェニトインナトリウム（18mg/kg静注）.またはdiazepamが投与されましたが.その結果は.CSEの患者にとって.より効果的でした。 フェノバルビタール（15mg/kg静注）.またはフェニトインナトリウム（18mg/kg静注）。上記の4つの初期薬物レジメンの制御率はそれぞれ64.9%.55.8%.58.2%.43.6%で.ロラゼパム.ジアゼパム注の後にフェニトインナトリウム.およびフェノバルビタの制御率（p＝0.12）も同様でした（レベル2証拠）。
CSE患者205人を含む2001年の米国の多施設RCT研究では.ロラゼパム（2mg静注）で59.1％.ジアゼパム（5mg静注）で42.6％の制御率を示した（証拠レベル2）。CSE患者68人を含む2006年のインドのRCT研究では.バルプロ酸（30mg/kg静注）と フェニトインナトリウム（18 mg/kg i.v.）の対照率はそれぞれ66％と42％であった（p=0.046）（レベル2エビデンス）。
CSE患者79人を登録した2011年のインドのRCT研究では.レベチラセタム（20mg/kg静注）とロラゼパム（O.1mg/kg静注）でそれぞれ76.3％と75.6％の制御率を示した（証拠レベル2）。 2012年の米国の病院前の多施設非劣性試験では.CSEの患者893人が登録され.次のように示された。 RCT研究では.ミダゾラム（10mg筋肉内投与）とロラゼパム（4mg静脈内投与）の対照率はそれぞれ73.4％と63.4％（P<0.01）で.同様の有効性が示唆されている（証拠レベル2）。
2007年にインドで行われたRCT研究では.ジアゼパム（0.2mg/kg）の2回静脈内投与でCSEを抑制できなかった患者100人を対象に.バルプロ酸（20mg/kg）とフェニトインナトリウム（20mg/kg）の静脈内投与でそれぞれ88％と84％の抑制率を示した（p>0.05）。 (レベル2のエビデンス）。
2011年に中国で行われた.ジアゼパム（0.2mg/kg）2回静注でCSEを抑制できなかった66例を対象としたRCTでは.バルプロ酸（30mg/kg）静注後に点滴静注（1～2mg・kg-1。h-1）維持とジアゼパム（0.2mg/kg）静注後に点滴静注（4mg/h）維持での抑制率を見ると.ジアゼパムの場合は は50％と56％（p=0.652）であった（レベル2エビデンス）。
2010年の欧州ガイドラインでは.初期治療としてロラゼパム.またはジアゼパムに続いてフェニトインナトリウムが推奨されており.2012年の米国ガイドラインでは.初期治療としてロラゼパム.またはジアゼパム.ミダゾラム.レベチラセタム.フェノバルビタール.またはバルプロ酸が推奨されています。
推薦の言葉
1.初期治療にはロラゼパム0.1mg/kg（1～2mg/分）を静脈内投与することが望ましい。 ロラゼパムが使用できない場合は.ジアゼパム10mg（2～5mg/分）の後にフェニトインナトリウム18mg/kg（50mg/分未満）を静脈内投与することが望ましいとされています。 フェニトインナトリウムが使用できない場合は.ジアゼパム10mg（2～5mg/分）を点滴静注後.4mg/hの輸液ポンプを使用するか.バルプロ酸15～45mg/kg（6mg未満kg-1。 分-1）を静注後.1～2mg/kg-1hの輸液ポンプを使用するか.フェノバルビタール15～20mg/kg（50～100mg/分）使用するか またはレベチラセタム1000～3000mgを静脈内投与.またはミダゾラム10mgを筋肉内投与（静脈内投与が不可能な場合；グレードBの推奨）。
2.優先的に使用する薬剤が無効の場合.他のAEDを使用してもよい（推奨度D）。
CSE終了後直ちに.同種または類似の薬剤（フェノバルビタール.バルプロ酸.レベチラセタム.クロナゼパムなど）を筋肉内投与または経口投与して移行治療を行う。なお.経口剤への置き換えは定常血中濃度（半減期5～7時間）に達する必要があるが.その間.少なくとも24時間は静脈内投与が継続されなければならない。 代替薬の血中濃度モニタリングの結果に応じて漸減すること（クラスA推奨）。
4.CSE治療中は.薬物療法の指針として脳波のモニタリングも推奨される（推奨度クラスA）。
III.RSEの中止
初期治療に失敗すると.31～43％の患者がRSEに陥り.そのうち50％はスーパーRSEになる可能性が高く.その際には.直ちに麻酔薬の静脈内注入を行うとともに.長期のけいれんによる不可逆的な脳障害や重要臓器の損傷を防ぐために必要な生命維持や内臓保護を行わなければなりません。
2002年に米国で行われたRSE患者193名の系統的評価（レトロスペクティブ・コホートスタディまたはケースレポート）によると.発作の再発率（8％）はペントバルビタール（負荷量13mg/kg静注.維持量0.25-5.28mg・kg-1・h-1）投与で.ミダゾラム（負荷量0.2mg/kg静注.維持量1.8mg/kg-1・h-1）よりも低かったとされています。 0.04-0.40mg.kg-1.h-1）.プロポフォール（負荷量1mg/kg）静注.維持量0.94-12.32mg.kg-1. h-1（23%；P<0.01）；
RSE患者24名を含む2011年のスイスのRCT研究では.プロポフォール（負荷量2mg/kgの静注と連続静注ポンプ維持）およびバルビツール酸薬（ペントバルビタール5mg/kgまたはチオペンタル2mg/kg静注と連続静注ポンプ維持）が脳波バースト抑制パターン（5-l5sの抑制）標的となり36-48時間持続することが示されています。 対照率はそれぞれ44％と22％であり（p=0.40）.両剤の有効性に統計的な有意差は認められませんでした（レベル2エビデンス）。
バースト抑制パターンまたは等張パターンの脳波は.麻酔深度の目標としてしばしば用いられるため.連続的な脳波モニタリングが特に重要である（証拠レベル4）。 RSE終了後の移行薬の選択に関する研究はない。
推薦の言葉
1.ミダゾラム（0.2mg/kgを静注.その後0.05～0.40mg/kg-1h-1を持続点滴）またはプロポフォール（2～3mg/kg静注.発作のコントロールまでさらに1～2mg/kg追加可能.その後4～10mg/kg-1h-1の持続点滴：レベルB推奨）の使用が推奨される。
2.ペントバルビタールは有効性のエビデンスがあるが.副作用の観点からルーチンに推奨しない（推奨度A）。
3.脳波モニターの推奨目標は.脳波上のてんかん様放電の停止であり.24～48時間維持される（推奨度A）。
4.RSE終了後.直ちにレベチラセタム.カルバマゼピン（又はオクスカルバゼピン）.バルプロ酸等の経口AEDを単剤又は併用で投与すること。 経口薬の置換は.定常血中濃度（半減期5～7時間）に達し.少なくとも24～48時間静脈内投与した後.置換薬の血中濃度に応じて麻酔薬の静脈内注入を徐々に減少させる必要があります（クラスA推奨）。
IV. スーパーRSEの終了
通常の麻酔薬ではけいれん発作を終息させることができないため.Super-RSEは積極的に調査・研究されています。
ケタミン麻酔薬：ケタミンは.文献上.スーパーRSE患者20人中12人に有効で.8人に無効であると報告されている（証拠レベル4）。 ケタミンの最大の利点は心血管系抑制の副作用が少ないことであるが.神経毒性がある可能性がある（エビデンスレベル4）。 一般的に使用されている麻酔薬による治療が有効でない場合や.重篤な心血管系の副作用が回避できない場合に試されることがあります。
吸入麻酔薬：イソフルランまたはエーテルハロタンは.スーパーRSE患者30人中27人に有効で.3人に無効であったと文献で報告されている（証拠レベル4）。 イソフルランやエーテルハロタンの最大の利点は.コントロールが容易であることです。 一般的に使用されている麻酔薬による治療が有効でない場合.治療のリスク.特に神経毒性などの重篤な副作用を考慮した上で.試すことができる（証拠レベル4）。
免疫調整剤：副腎皮質ホルモン（メチルプレドニゾロン19を3～5日間静注）は.スーパーRSE患者37人中31人に有効で6人に無効であったと文献で報告されているが（証拠レベル4）.その至適用量.期間.効力は不明である。免疫グロブリン静注（0．kg-1．d-1を3～5日間）はスーパー-RSE患者43人に有効だった。 免疫グロブリン静注（0.4mg.kg-1.d-1を隔日で3～5日間）治療を受けた43人の超RSE患者のうち.10人が有効で33人が失敗した（証拠レベル4）；血漿交換（血漿量の1.0～1.5倍.隔日1回で連続5～6回）を受けた超RSEの14人のうち12人は有効であり.2人は失敗した（証拠レベル4）。 スーパーRSEに免疫介在性メカニズムが関与していると考えられる場合.免疫調節療法が試みられることがある。
低体温症：super-RSEに対する低体温症の成人症例は合計10例報告されているが.いずれも有効であった。 低体温治療の理論的根拠は.神経保護と脳浮腫の軽減である。 低体温（31-35℃）には麻薬が必要であり.低体温（20-61時間持続）と麻薬の組み合わせで.臨床的なけいれん発作と脳波のてんかん様放電を効果的に制御することができるのである。 低体温療法と麻酔薬はともに.不整脈.肺感染症.血栓症.腸管麻痺.酸塩基および電解質平衡異常などの副作用のリスクを伴うが.これらのリスクは軽度の低体温（32～35℃）では管理可能である（証拠レベル4）。
手術：36例の手術が報告され.そのうち33例は有効であった（エビデンスレベル4）。 外科的治療は早急に勧められるものではなく.薬物療法が2週間全く効かない場合に検討されます。 RSEの患者さんでてんかん由来の病巣が複数存在する場合.外科的治療には注意が必要です。
ケトジェニックダイエット：2003年に小児15名.2010年に成人4名がケトジェニックダイエットの有効性を報告した（エビデンスレベル4）。 通常.24時間の絶食後.ブドウ糖を避けながら4：1のケトジェニック食を投与する（血糖値.血中B-ヒドロキシ酪酸.尿中ケトン体濃度は厳密にモニターされる）。 ピルビン酸カルボキシラーゼとβ酸化の欠損がある患者にはケトジェニックダイエットは禁忌である。 副腎皮質ステロイドを併用したケトジェニック食はケトン体産生を阻害する可能性があり.プロポフォールを併用すると致命的なプロポフォール注入症候群を引き起こすことがある（証拠レベル4）。
推薦の言葉
1.ケタミン麻酔や吸入薬麻酔（麻酔の補助あり）.軽度低体温.免疫調整.手術.ケトジェニック食など.スーパーRSEを抑制する治療の組み合わせは.バランスよく推奨される（推奨度C）。
2.治療と手術を併用する患者さんは.神経集中治療室（NICU）で注意深く観察すること（グレードAの推奨）。
V. 生命維持と重要臓器保護
NICUケア：多くの臨床研究により.CSE患者.特に初期のベンゾジアゼピン系治療が無効であった患者は.しばしば長期のけいれんエピソードにより.高体温.低酸素血症.高炭酸.肺水腫.心不整脈.低血糖.代謝性アシドーシス.横紋筋融解など様々な深刻な合併症を患うこと.AEDまたは麻酔薬の適用により.様々な薬剤の投与が可能であることがわかっています。 また.AEDや麻酔薬の使用により.呼吸抑制.循環器系抑制.肝機能障害.骨髄抑制など.様々な薬物有害反応が起こる可能性があります（レベル2エビデンス）。
したがって.CSEの患者は.バイタルサイン.脳波.重要な臓器機能.生命維持と臓器保護を監視する必要があります。 CSE患者をNICUやICUに入院させ.集中的に監視・治療するためのガイドラインが発行されています。
脳機能のモニタリングと保護：CSEの患者さんは.再発性けいれんの後期に非典型的な臨床発作（振幅が制限され減少している）を起こしたり.臨床発作のコントロール後にNCSE状態になることがありますが.この場合も予後に影響を与える可能性があります。 そのため.脳内の異常放電を検出するためには.連続脳波モニタリングが必要となる。2010年に米国の神経科臨床医を対象に行われた調査では.330人の医師のうち83％が少なくとも月に1回.連続脳波モニタリングを行い.その期間は通常24hであったという。
連続脳波モニタリングは.てんかん放電の証拠を得て.薬物治療戦略の調整の指針とし.特に麻酔薬の投与量が脳波目標値を満たしているかどうかを判断するのに非常に有利である。CSEの94人の患者を含む2013年の中国の前向きコホート研究では.CSEに対する初期治療後.6時間以内に連続脳波でモニタリングすると発作性てんかん放電.周期性放電またはNCSEの再発があったことが報告された の傾向を示した（エビデンスレベル2）。
したがって.CSEの全患者は.できるだけ短時間で.少なくとも48時間.脳波のモニタリングを完了する必要がある。AEDを減量しても.モニタリングを継続することにより.適時に薬物を調整し.発作の再発を予測する必要がある。 また.脳浮腫の軽減など.その他の脳保護対策も強化する必要があります。
呼吸監視と保護：いくつかのRCTにより.CSE患者では臨床発作またはAEDの初期治療中に呼吸抑制が起こりうること（5.5％～42.2％）.薬剤投与中は呼吸監視を強化し.必要に応じて気管挿管や人工呼吸を行う必要があることが示されています（証拠レベル：2）。 は.ジアゼパムとフェノバルビタールの両方が呼吸抑制（5.2％と13.0％）を引き起こし.気管挿管と人工呼吸を必要とすることを示した（レベル2エビデンス）。
RSEやスーパーRSEの患者さんは.発作の持続や麻酔薬・AEDの持続使用による意識障害や気管挿管・人工呼吸の長期化により院内肺炎や人工呼吸器関連肺炎のリスクが高く.肺炎対策や肺機能保護の強化が必要とされています。 そのため.院内肺炎や人工呼吸器関連肺炎のリスクが高まり.肺炎対策や機能保護が必要になってきます。
循環監視と保護：893人の患者を対象とした2012年の米国の多施設RCTでは.CSE患者における初回AED投与後の低血圧の発生率は2.8％でした（証拠レベル2）。2013年の中国の101人の患者のプロスペクティブコホート研究では.CSE患者の初回AED投与後の低血圧の発生率が7.9～8.7％であることが示されています（証拠レベル2）。
23のRCTを対象とした2011年のスイスの研究では.麻酔薬で治療したRSE患者における低血圧の発生率は52.2％であった（証拠レベル2）。 そのため.AEDか麻酔薬で血圧を監視し.必要に応じて血圧上昇剤を投与する必要があります。
肝機能モニタリングおよび保護：100件のRCTを対象とした2007年のインド研究では.バルプロ酸で治療したCSE患者における肝機能異常（アラニンアミノトランスフェラーゼ増加）の発生率が4％であることが示された（証拠レベル2）。79件のRCTを対象とした2012年のインド研究では.ロラゼパムで治療したSE患者の肝機能異常の発生率は6.3％であることが示された（証拠レベル2）。
2013年に中国で行われた101名の患者を対象とした前向きコホート研究において.バルプロ酸とフェノバルビタールで治療したCSE患者における肝機能異常［血中アンモニアおよび/またはアラニンアミノトランスフェラーゼの上昇］の発生率は25％と21.7％でしたが.高アンモニア性脳症の発症例はありませんでした（証拠レベル2）。 このことは.薬剤投与中の肝機能の監視と保護を強化する必要性を示唆しています。
胃腸機能の監視と保護：神経原性胃腸機能障害は.原疾患.発作後の状態.AED（または麻酔薬）によって引き起こされることがあり.36人の重症患者を対象とした2008年のオーストラリアの研究では.ミダゾラムとモルヒネの併用患者における胃貯留の発生率は95％.プロポフォールの患者では56％でした（p＜0.01）（証拠レベル2）。 したがって，麻酔薬投与時には消化管運動状態を観察し，胃残留量を100ml以下にコントロールし，必要に応じて経鼻胃管栄養から経腸栄養への変更，非経口栄養補給を行うことが重要である．
骨髄機能のモニタリングと保護：66人の患者を対象とした2011年の中国のRCTでは.バルプロ酸で治療したCSE患者に骨髄抑制が1例発生したが.特に治療しなくても中止1ヵ月後に徐々に正常化した（証拠レベル2）。79人の患者を対象とした2012年のインドのRCTでは.レベチラセタムおよびロラゼパムで治療したCSE患者の血小板減少の発生率は l7％.5％であった（レベル2エビデンス）。 そのため.投与中は末梢血中濃度をモニターし.必要に応じて減量・変更することが重要である。
内部環境の監視と維持：CSEの患者は.呼吸性あるいは代謝性アシドーシス（35％）.高アゾット血症.高カラ血症.低ナトリウム血症.低血糖あるいは高血糖などの内部環境の障害をしばしば呈し.これらは神経細胞の損傷に直接つながるだけでなく.他の多臓器機能障害にもつながる。 したがって.酸塩基および電解質のバランスを監視し.維持することが重要である。
通常.代謝性アシドーシスは発作の終了とともに急速に改善されるので.炭酸水素ナトリウム溶液の早急な適用は重視されない。 しかし.プロピレングリコールやメタノールを溶媒とするバルビツール酸系薬剤や麻酔薬の大量静注を継続した患者では.一旦高アニオンギャップアシドーシスが発現すると.プロピレングリコールやメタノール中毒の可能性を考慮し.薬剤を中止または変更する必要があります。
体温のモニタリングとコントロール：CSEの患者はしばしば高体温を伴い.神経細胞障害や多臓器システムの機能障害をもたらす。 したがって.表面冷却または血管内冷却を実施するための指針として.コア（膀胱または直腸）温度モニタリングが必要である。
血中濃度モニタリングと指導：AED静注用を使用している患者については.可能であれば薬物の血中濃度をモニタリングし.血中濃度が基準範囲外になった場合には.臨床的および臨床検査的な変化を記録し.副作用の可能性をモニタリングし.速やかに対処すること。
推薦の言葉
1.CSE患者は.救急部での初期治療中に.より集中的にモニターし治療すべきである。初期治療に失敗した後は.できるだけ早くNICUに入院すべきである（クラスA推奨）。
2.CSE患者は.異常な脳放電またはNCSEを検出するため.最初の治療後少なくとも6時間は連続脳波でモニターすべきである。RSE患者は.麻酔治療中少なくとも24-48時間は連続脳波でモニターすべきである。SEおよびRSE患者は.AEDまたは麻酔薬の用量減少時にも連続脳波でモニターを継続すべきである。目的は治療計画の適時調整（グレードB推奨）である。
3.その他の脳保護対策.特に脳浮腫のモニタリングと頭蓋内圧降下剤の適切な使用を強化すべきである（グレードA推奨）。
4.CSE患者については.呼吸運動（頻度.振幅.リズム）.呼気終末二酸化炭素分圧（挿管患者）.パルスオキシメトリ.動脈血ガス等の呼吸機能をモニターし.必要に応じて気管挿管及び／又は機械換気を行い.肺炎の予防と治療を強化すべきである（グレードA推奨）。
5.CSE患者には.循環機能.特に血圧をモニターし.必要に応じて血管作動薬の投与を行う（推奨度クラスA）。
6.CSE患者は.肝機能をモニターし.必要に応じて血中アンモニア及びトランスアミナーゼ低下剤で治療すること（推奨度B）。
7.CSE患者は.消化管機能.特に消化管運動をモニターし.必要に応じて経鼻経管栄養または非経口栄養支持を行うべきである（推奨度B）。
8.CSE患者は.骨髄機能をモニターし.必要に応じて薬剤を減量または変更すべきである（推奨度B）。
9.CSE患者は.体内環境をモニターし.水と電解質のバランスを保つべきである。一般的な低ナトリウム血症に対しては.水分制限及び／又は高張塩の補給を行うべきであるが.浸透圧脳症を避けるために血漿浸透圧上昇の速度をコントロールすべきである。重炭酸ナトリウムによるアシドーシスの早すぎる修正は通常必要ではないが.プロピレングリコール又はメタノール中毒によるアシドーシスは停止又は変更するべきである（グレードD推奨）。
10.CSE患者には.表面冷却または血管内冷却を実施するためのコア（膀胱または直腸）温度モニタ リングが必要である（グレードDの推奨）。
11.可能であれば.CSE患者においてAEDの血中濃度モニタリングを実施し.適切な薬物療法を行うことができる（推奨度D）。
VI.予後のフォローアップ
2001年に米国で実施されたCSE患者205人の多施設RCTでは.9.3％が入院中に死亡し.16.9％が神経学的後遺症を残して退院したことが示されている（レベル3エビデンス）。2011年に中国で実施されたCSE患者66人のRCTでは.10.6％が入院中に死亡し.25.8％が症候性てんかんを残して退院したことが示されている（レベル3エビデンス）。
2012年にインドで行われたCSE患者79人を対象としたRCTでは.患者の30.3％が入院中に死亡した（証拠レベル3）。 したがって.CSE患者の予後を追跡調査し.予後に影響を与える要因を探り.予後を改善するための提言を行うことが必要である。
推薦の言葉
予後に影響を与える要因を探るためのCSE患者の即時または長期予後評価（推奨度B）