1.高血圧症

について
高血圧は.標的薬治療に伴う最も一般的な毒性反応の一つであり.VEGR/VEGFR阻害剤クラスの薬剤に共通するものである（表9）。 VEGFRチロシンキナーゼ阻害剤による治療に伴う高血圧の発症率は.文献上24～40と報告されており.そのうち8～16名がグレードIII以上の高血圧であった。中国における高血圧の発症率は.海外で報告されているものと同様であり.すべてのグレードの高血圧で15-37である。標的治療開始前にベースライン血圧を評価し.高血圧の既往がある患者さんでは.治療中の目標血圧を140/90mmHg未満に保つ必要があります。高血圧がII度以上または症状を伴うI度になると.薬物療法でコントロールする必要があります。降圧剤としては.アンジオテンシン変換酵素阻害剤が最適である。薬物相互作用を避けるため.CYP3A4を阻害するカルシウム拮抗薬は避け.CYP3A4に影響を与える薬剤との併用投与が必要な場合は用量調節を検討すること。治療と治療の間に降圧剤を一時中止または減量し.血圧をよく観察する。
表9 腎細胞癌の標的療法に伴う高血圧のグレード

2.血液学的毒性進行性腎細胞がんに対する標的治療でよく見られる血液毒性は.好中球減少.血小板減少.貧血である（表10）。スニチニブは血液学的毒性の発生率が高く.中国人患者における減量または投与中止の主な原因となっています。治療前および治療中は.定期的な血液モニタリングと感染の兆候に注意することが必要です。
好中球減少がⅠ度以上の場合は.正常値に上がるまで白血球増加剤を投与する必要があります。血小板減少症に対しては.日常的な血小板増加療法が適応となる。めまい.目のかすみ.息切れ.その他貧血の徴候がある患者さんには真剣に対応し.必要に応じてビタミンB12や鉄分を投与してください。グレード I 以上の血液学的毒性の場合.標的薬の投与量を減らす必要があります。グレード III/IV の血液毒性は.治療を再開する前に.血液毒性がベースラインレベルに低下するまで中止する必要があります。従来の治療でグレードIII/IVの血液毒性から速やかに回復した場合.用量調節は必要ありませんが.綿密なモニタリングが必要であり.投与レジメンの調節が考慮される場合があります。
表10 腎細胞がんに対する標的治療薬の血液学的毒性のグレード
3.手足症候群と皮膚毒性手足症候群（HFS）は.通常.痛みと感覚鈍麻を伴う両側の手掌足底発疹を呈し.機械的に伸ばされた部分の角質肥厚.紅斑.落屑が認められる（表11）。ソラフェニブによるHFSの発症率は高く.全グレードで51.0%.グレード≧IIIで16.1%と文献に報告されています。手足の皮膚反応は中国人患者で多く.全グレードのHFSの発症率は55～68%と文献に報告されています。皮膚毒性の臨床症状は.乾燥肌.発疹.そう痒症.水疱.脱皮.皮膚角質の局所的肥厚.または皮膚のたるみを伴う脂漏性皮膚炎です。通常.治療開始後3～8週間で出現します。標的治療では.すべてのグレードの発疹の発生率は13～37 .グレードⅢ以上の症状は0.1～4.0。治療前に手のひらと足の裏を調べ.既存の皮膚角化領域を除外する。発症したら直ちに尿素10を含むオイルやローションで介入するか.角質肥厚がある場合は尿素35～40を含むオイルで角質を除去する。グレードⅡ以上の場合は.0.05クロベタゾールを含む軟膏を使用し.痛みに対しては.2リドカインなどの外用鎮痛剤を使用します。症状が重い場合は.皮膚科の受診をお勧めします。グレードII以上のHFSの場合.症状の重さがグレードI以下に落ち着くまで投与を中断し.同じ用量で減量または投与を再開することを検討してください。
表11 腎細胞がんに対する標的治療による手足症候群と皮膚毒性の評点
4.胃腸の有害事象下痢.吐き気.嘔吐がよく起こります（表12）。軽度の下痢は電解質補給で対処できますが.重度の下痢はロペラミドやジフェノキシレートとともに.点滴と電解質補給を行う必要があります。プロトンポンプ阻害剤またはH2受容体拮抗剤の使用は.吐き気に似た消化不良の予防に有益な場合がありますが.患者がアキシチニブ投与中は避けるべきでしょう。メトクロプラミドやアリザプリドなどのドパミン拮抗薬による制吐治療が推奨されます。胃腸の有害反応は食習慣と関連しており.患者には少量の食事を頻繁にとり.十分な水分摂取を確保し.軽食をとり.香辛料を避け.下剤を避け.高張性の食品添加物を避けることが推奨されています。グレードIおよびIIの消化器系の副作用については.通常.対象薬剤の用量調節は必要ありませんが.グレードIIIおよびIVの副作用の場合には.減量または中止する必要があります。
表12 腎細胞がんに対する標的治療薬の消化器系副作用のグレード
5.甲状腺機能低下症甲状腺機能低下症は.VEGFR阻害剤による治療を受けた進行性腎細胞癌患者のうち12〜19名に程度の差こそあれ発生し（表13）.その発生率は治療期間とともに徐々に増加しました。国内の調査では.甲状腺機能低下症の発症率は14.0～24.9と.欧米の集団に比べてやや高いことが分かっています。一過性の甲状腺機能亢進症が一部の患者さんで発生することがありますが.一般的には介入の必要はなく.その後の治療で甲状腺機能低下症に移行する方が大半です。治療開始時に甲状腺機能検査を行い.標的治療中は甲状腺刺激ホルモン（TSH）を注意深く観察する。症状のない軽度のTSH上昇の患者さんは経過観察のみで.TSH>10mU/Lや甲状腺機能低下症の臨床症状がある患者さんは甲状腺ホルモン補充療法で治療する必要があります。ほとんどの場合.甲状腺ホルモン補充療法は症状のコントロールに有効であり.標的薬物療法の中断や用量調節を必要としません。
表13 腎細胞癌の標的治療における甲状腺機能低下症の評点
6.肝毒性pegaptanibによる治療中は.肝機能を注意深くモニターする必要があります。肝障害のある患者には肝保護剤が推奨され.肝障害のリスクのある患者には標的治療開始前に原発性肝疾患（B型肝炎.肝硬変等）の積極的な治療が必要である。投与中にALTが正常上限の8倍以上に上昇した場合には.速やかに投与を中止し.基準値に戻るまで投与を再開する。投与再開後にALTが正常上限の3倍以上にさらに上昇した場合には.本剤の投与を永久に中止する。ALTが正常上限の3倍以上.ビリルビンが正常上限の2倍以上に同時に上昇した場合.本剤を永久に中止する。

7.間質性肺疾患

。
間質性肺疾患（ILD）は.主に間質性.肺胞性または細気管支性肺疾患を含むびまん性肺疾患群で.mTOR阻害剤治療のセカンドラインでは19.8％と高い発生率を示します。 mTOR阻害剤はILDや感染症の併存に特に注意し.両肺に多発する転移.肺機能低下.閉塞性肺疾患.転移が認められる場合は慎重に使用すべきとされています。両肺に多発性転移がある.肺機能が低下している.閉塞性肺炎やその他の感染症が活発な患者さんでは.慎重に使用する必要があります。治療開始前に.呼吸器症状を有する進行性腎細胞癌の患者を評価し.肺の画像診断と肺機能を定期的にモニターする必要があります。軽症の ILD では.処置の必要はなく.厳重な監視で十分である。重症のILDでは.標的薬物療法を中止し.ホルモン剤（メチルプレドニゾロンなど）によるショック療法を実施する必要があります。

8.心毒性

。
VEGFR阻害剤に関連する心臓の有害事象の発生率は2～10であり.左室駆出率（LVEF）の低下や心筋虚血で証明されています。心臓の危険因子がない患者においては.ベースラインのLVEF検査を考慮する必要がある。心臓の危険因子を持つ患者や最近有害な心血管イベントを起こした患者は.バイタルサインとLVEFを注意深く観察し.うっ血性心不全が生じた場合は標的治療を中断し.症状のあるうっ血性心不全が生じないがLVEF<50.またはベースラインのLVEFから20減少した場合は標的薬の投与を減らすか投与を中断すること。 Q-T間隔が長い.抗不整脈薬.徐脈.電解質異常の既往がある患者さんは.定期的に心電図.血中カリウム.マグネシウムの検査を行ってください。