パルボシクリブは.近年乳がんで最も注目されているCDK4/6阻害剤の一つで.2015年2月に米国食品医薬品局（FDA）から乳がんの治療薬として承認されました。 現在.承認されている適応症は以下のとおりです。
- ホルモン受容体陽性.HER2陰性の進行性・転移性乳がんの閉経後患者のファーストライン治療におけるレトロゾールとの併用
- ホルモン受容体陽性.HER2陰性の進行・転移性乳癌で.内分泌療法後に進行した2次治療として.フルベストラントとの併用。
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2018年8月.ピペラシリンは.ホルモン受容体陽性.HER2陰性の進行・転移性乳がんに対する一次治療として.アロマターゼ阻害剤との併用で中国での販売承認を取得しました。
また.乳がんに対する本剤の使用は.いくつかの乳がんガイドラインで推奨されており.乳がん治療における本剤の位置づけが示されています。 乳がん治療におけるピペラシリンの実績は？
世界初のCDK4/6阻害剤はどのように作用するのでしょうか？
世界初のCDK4/6阻害剤は.どのように作用するのですか？
ピペラシリンは.世界初のCDK4/6（中国語ではCDK4/6）阻害剤で.CDKは細胞周期タンパク質依存性キナーゼ（CDK）4および6のことで.細胞分裂と増殖の連続的なサイクルに不可欠な触媒として働いています。
CDKが機能しなくなることで.細胞周期が中断され.細胞が増殖し続けることができなくなります。 このようにして.CDK阻害剤はがん細胞を殺す働きをするのです。
しかし.CDKを選択的に阻害すると.正常な細胞にも影響を及ぼすことがあります。 ピペラシリンは選択的CDK阻害剤であり.その名の通りCDK4と6にのみ選択的に作用する。 ホルモン受容体陽性の乳がん細胞は.このようなCDK4/6活性の高い細胞なので.ピペラシリンをより具体的にがん対策に利用することができます。
ホルモン受容体陽性の進行乳がん：ファーストラインとセカンドラインの勝利
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Piperacillinは.ホルモン受容体陽性.HER2陰性の進行性または転移性乳がん.あるいは内分泌療法後に進行した患者さんの初期レジメンとして.内分泌療法と併用して使用することができます。
発売時のファーストライン治療薬としてレトロゾールとの併用
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ピペラシルは.以下のような極めて重要な試験を契機に.2015年に米国FDAから加速販売承認を取得しました。
この第II相臨床試験（コードネーム：PALOMA-1）は.閉経後のホルモン受容体陽性でHER2陰性の進行乳がん患者さんで.他の乳がん治療薬による前治療歴がない165名を対象に実施されました。
その結果.乳がんの無増悪生存期間中央値は.レトロゾール単独投与に比べ.ピペラシリンとレトロゾールの併用投与でほぼ2倍となった（それぞれ10.2カ月.20.2カ月）。
副作用は.好中球減少.白血球減少.貧血.疲労などが多く.ピペラシリン添加による副作用は特に見られませんでした。
重篤な副作用がなく.乳がんの進行を10カ月遅らせることができたため.第II相臨床試験の結果だけで販売承認を得ることに成功したのです。
セカンドラインへの移行.フルベストラントとの併用で腫瘍の進行を遅らせる
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PALOMA-3第III相臨床試験は.二次治療におけるpiperacillinのエビデンスを提供するものです。 本試験は.ホルモン受容体陽性.HER2陰性の進行性乳がんを対象に.これまでの内分泌療法が無効となった後に腫瘍が再発または進行した患者さんを対象に行われました。
521名の患者さんにおいて.無増悪生存期間の中央値は.ピペラシリン＋フルベストラント治療が9.2カ月.フルベストラントのみの治療が3.8カ月であったのに対し.ピペラシリン＋フルベストラント治療が3.5カ月でした。 ピペラシリンによる腫瘍の進行の5.4ヶ月の遅延は.有意であった。
ピペラシリンの添加により副作用が増加した可能性はあるが.全体として患者さんの忍容性は良好であった。
乳がんへの応用をさらに模索する
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多くの腫瘍細胞はCDK4/6が過剰に働いているため.乳がんにおけるピペラシリンの適応は今後も拡大していくことが予想されます。 以下のような探索が興味深い。
- 早期乳がんに向けての動き。 研究者たちは.進行性乳がんから早期乳がんへと徐々に移行しています。 ある研究では.ホルモン受容体陽性.HER2陰性の早期乳癌の閉経後患者にアジュバント療法としてpiperacillinを使用しました。
- 異なる薬剤の組み合わせ。 レトロゾールとフルベストラントに加え.研究者はピペラシリンと別の内分泌薬であるタモキシフェンとの併用効果についても調べています。
- 他の治療法との比較。 研究者らは.ピペラシリンと他の治療法（化学療法など）を比較し.より適切な投与レジメンと併用療法を見つける予定です。 例えば.ピペラシリン＋内分泌療法とカペシタビン化学療法との効果の違いを比較します。
- アジア人集団に焦点を当てる。 アジア.特に中国では乳がんの患者数が多く.研究者もこの層での治療効果に注目しています。
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中国でのピペラシリンの研究状況は？
現在.ピペラシリンは中国で販売されています。 中国臨床腫瘍学会乳がんガイドラインでは.患者さんの臨床研究への参加を奨励し.進行性乳がんに対する内分泌併用療法としてCDK4/6阻害剤を選択的に採用しています。
概要
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ピペラシリンは.ホルモン受容体陽性かつHER2陰性の進行性・転移性乳がんに使用することができます。
- 初回治療において.コトリモキサゾールは無増悪生存期間を10ヶ月延長する可能性があります。
- 内分泌療法後に進行した患者に対して.二次治療としてフルベストラントとピペラシリンの併用は無増悪生存期間を5.4ヶ月延長させることができました。
ピペラシリンについては.現在.さらなる検討が進められており.これらの研究によって確かなエビデンスが得られることが期待されています。