承認日
。 。 。 マルチチャネル
。 。 。 。 。 次の低用量で治療を再開してください。
Table 4.Table 4. Table 4.
。 。 。 。 Letrozole+
%
4年生。 %
4年生。
。 。 。 2月26日
。 +レトロゾール」。 。 。
。 。
。 。
。 。
。 。 。
ピペリジルカプセルの使用方法について
使用上の注意をよく読み.医師の指導のもとでご使用ください
薬剤名
一般名：ピペリジルカプセル
販売名：エビクシン®／イブランス®英語名：Palbociclib Capsules
羽生拼音：Paiboxili Jiaonang
原材料名
本製品の主成分は「パイボクシリ」です
その化学名は
6-Acetyl-8-cyclopentyl-5-methyl-2-[[5-(1-piperazinyl)-2-pyridinyl]amino]pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one
化学構造式。
分子式：C24H29N7O2。
分子量：447.53
賦形剤名：微結晶性セルロース.乳糖一水和物.カルボキシメチルスターチNa.コロイド状二酸化ケイ素.ステアリン酸マグネシウム
物件紹介
本製品はカプセルで.中身は白色から黄色の粉末です。
本剤は.ホルモン受容体（HR）陽性かつヒト上皮成長因子受容体2（HER2）陰性の局所進行性・転移性乳癌を適応症としており.閉経後女性患者の初期内分泌療法としてアロマターゼ阻害剤と併用することが望ましい。
[仕様】。］
(1) 75 mg.(2) 100 mg.(3) 125 mg
用法・用量］
本製品による治療は.抗がん剤の使用経験が豊富な医師が開始し.監督する必要があります。
推奨投与量について
ピペラシリンとして1日1回125 mgを21日間投与し.その後7日間休薬する（3/1投与法）28日間投与サイクルが推奨されている。 臨床的有用性がなくなるか.許容できない毒性が発現しない限り.治療を継続する必要があります。
レトロゾールと併用する場合.レトロゾールとして1日1回2.5mgを28日間の治療サイクルの間.継続的に経口投与することが推奨されています。 詳しくはレトロゾールの承認済み使用説明書をご覧ください。
投与方法。
投与方法。
経口 ピペラシリンの曝露量を一定にするため.食事とともに服用することが望ましい（【薬物動態】の項参照）。 ピペリシルはグレープフルーツまたはグレープフルーツジュースと一緒に服用してはならない（[薬物相互作用]を参照）。
ピペルシリンカプセルは丸ごと飲み込んでください（飲み込む前にカプセルを噛んだり.押しつぶしたり.開封したりしないでください）。 カプセルの破損やひび割れなど.不完全なものは服用しないでください。
患者さんには.毎日ほぼ同じ時間に薬を服用するように勧めてください。 患者が嘔吐したり.飲み忘れたりした場合は.その日のうちに服用分を補うことはできません。 次の投与は通常通り行ってください。
投与量の調整。
なお.piperacillinの投与量は.個々の安全性・忍容性に応じて調整することが推奨される。
一部の副作用では.制御のために投与の一時中断/遅延および/または減量.あるいは永久的な中止を必要とする場合がありますので.表1.2および3に示されたレジメンを参照して.投与量を調整してください（［使用上の注意］および［副作用］の項を参照）。
表1. 副作用発現時のピペラシリン投与量調節の推奨。
<テーブル
Dose levels
Dose
推奨される投与量
125 mg/日
最初の減量
100mg/日
2回目の投与量削減
75mg/日*
* 75mg/日以下のさらなる減量が必要な場合は.投与を中止すること。
ピペラシリン投与開始前.各治療サイクルの開始時.最初の2治療サイクルの15日目.および臨床的に適切な場合には.全血球数を測定する必要があります。
最大重症度グレード1または2の好中球減少症が最初の治療6サイクル以内に発生した患者については.その後のサイクルは.各サイクルの開始前および臨床的に適切な場合には.3ヶ月ごとに全血球数をモニターする必要があります。
絶対好中球数（ANC）が1,000/mm3以上.血小板数が50,000/mm3以上の場合にピペラシリンの投与を受けることが推奨されます。
Table 2. ピペラシリンの用量調節と投与- 血液学的毒性。
CTCAE グレード
投与量調節
レベル1またはレベル2
用量調節は必要ありません。
3年生a
治療サイクル1日目: 。
Grade≦2に回復するまでピペラシリンを中断し.1週間以内に全血球数のモニタリングを再度行う。 Grade2以下に戻ったら.次の治療サイクルを同用量で開始する。
最初の2サイクルの15日目治療サイクル：15日目にGrade 3の場合.治療サイクル終了までピペラシリンを現在の用量で継続し.22日目に全血球数のモニタリングを再度行う。
22 日目でグレード 4 の場合.グレード 4 の事象に対する用量調整に関するガイダンスは以下を参照。
グレード3の好中球減少症からの回復が長引く場合（1週間）.またはその後の治療サイクルの1日目に再発した場合は.減量を検討すること。
グレード3のANCb (<1000 to 500/mm3)+ 発熱38.5℃以上および/または感染
いつでもどうぞ。
2以下のレベルに戻るまでピペラシリンを一時中止する。
次の低用量で治療を再開してください。
第4学年a。
いつでもどうぞ。
ピペラシリンを≦レベル2に戻るまで一時中止する。
次の低用量で治療を再開してください。
CTCAEバージョン4.0に基づきグレーディングされています。
ANC = 絶対好中球数.CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events.LLN = 正常下限値。
aの表は.リンパ球減少を除くすべての血液学的有害事象に適用されます（日和見感染などの臨床事象を伴わない場合）。
b ANC：グレード1：ANC < LLN – 1500/mm3.グレード2：ANC 1000 – <1500/mm3 .グレード3：ANC 500 – <1000/mm3 。 クラス4：ANC <500/mm3.
表3.
表3. ピペラシリンの用量調節と投与- 非血液毒性。
<テーブル
CTCAE グレード
Dose Adjustment
レベル1またはレベル2
用量調節は必要ありません。
グレード3以上の非血液毒性（投与後に持続する場合）
症状が落ち着くまで服用を中止すること。
CTCAEバージョン4.0に準拠したグレーディングを実施。
CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events（有害事象に関する共通用語基準）。
特殊な人口。
ニワトリ。
65歳以上の患者にはピペラシリンの用量調節は必要ない（【薬物動態】の項参照）。
小児患者小児および18歳以下の思春期患者におけるピペラシリンの安全性および有効性は確立していない。 データはありません。
。
肝臓損傷。
軽度または中等度の肝障害（Child-PughクラスAおよびB）を有する患者において.ピペラシリンの用量調節は必要ありません。 重篤な肝障害（Child-Pugh分類C）のある患者に対する推奨用量は.3/1投与法による1日1回75mgである（［使用上の注意］及び［薬物動態］を参照）。
腎臓障害。
軽度.中等度または重度の腎障害（クレアチニンクリアランス［CrCl］≧15mL/min）のある患者において.ピペラシリンの用量調節は必要ない。 血液透析を必要とする患者に関するデータは.この集団に対する用量調整勧告を行うには不十分である（［使用上の注意］及び［薬物動態］を参照）。
CYP3A阻害剤との併用による投与量調整 ポテンシャル阻害剤。
CYP3Aの強力な阻害剤との併用は避け.CYP3A阻害作用のない.あるいは弱い阻害作用しかない他の併用薬への置換を検討すること。 強力なCYP3A阻害剤との併用が必要な場合は.ピペラシリンの用量を1日1回75mgに減量してください。 強力な阻害剤を中止する場合は.ピペラシリンをCYP3A強力阻害剤投与開始前の用量まで増量する（阻害剤の半減期3～5回後）[薬物相互作用及び薬物動態]を参照する。
[副反応】をご覧ください。］
この説明書には.臨床試験においてピペラシリンに起因する可能性があると判断された副作用とそのおおよその発現頻度が記載されています。 ある臨床試験で観察された副作用の発生率は.他の臨床試験で観察された副作用の発生率と直接比較できるものではなく.臨床試験の条件がそれぞれ異なるため.臨床現場での実際の発生率を反映しない場合があります。
安全特性の概要。
HR陽性.HER2陰性の進行・転移性乳癌を対象とした無作為化試験（PALOMA-1試験（A5481003）.PALOMA-2試験（A5481003）.PALOMA-3試験（A5481003）を含む）における内分泌療法とピペラシリン併用投与患者872例の統合データから.ピペラシリンの総合安全性プロファイルが評価されました。 A5481008）.Study PALOMA-3（A5481023）] 。
臨床試験においてpiperacillinの投与を受けた患者から報告された最も一般的な（20％以上）副作用は.好中球減少.感染.白血球減少.疲労.吐き気.口内炎.貧血.脱毛および下痢でした。 ピペラシリンのグレード≧3の主な副作用は.好中球減少.白血球減少.貧血.疲労および感染症でした（2％以上）。
PALOMA-2試験において.Piperacillin（125mg/日）とLetrozole（2.5mg/日）の併用療法について.プラセボとLetrozole併用療法との比較により安全性を検討した。 治療期間の中央値は.PiperacillinとLetrozoleの併用療法が19.8カ月であったのに対し.PlaceboとLetrozoleの併用療法は13.8カ月であった。 ピペラシリンとレトロゾールの併用療法を受けた患者の36％にグレードを問わず副作用による減量が発生し.ピペラシリンとレトロゾールの併用療法を受けた43/444例（9.7%）.プラセボとレトロゾールの併用療法を受けた13/222例（5.9%）で副作用に伴う永久中止を経験しました。 ピペラシリンとレトロゾールの併用療法を受けた患者において.永久投与中止に至った有害事象は.好中球減少症（1.1%）およびアラニントランスアミナーゼ上昇（0.7%）であった。
副作用の一覧表
表4は.3つの無作為化試験（PALOMA-1試験（A5481003）.PALOMA-2試験（A5481008）.PALOMA-3試験（A5481023））のデータセットにおける副作用の報告である。 複合データセットにおけるpiperacillinの投与期間の中央値は12.7カ月であった。
表5は.3つの無作為化試験のデータセットにおける臨床検査値異常の報告である。
副作用は.体系的な臓器分類と発生頻度により記載されています。 発生頻度は.非常に多い（≧1/10）.多い（≧1/100～<1/10）.たまにしかない（≧1/1000～<1/100）と定義した。
Table 4. 無作為化試験3件（N=872）の統合データセットに基づく副作用
体系的な臓器分類
周波数。
望ましい用語すべてのレベルに対応。
n (%)3 学年 3 3
n (%)4 グレード.
n (%)
感染症・伝染病.
非常に一般的
感染症b
477（54.7）
39（4.5）
6（0.7）
血液およびリンパ系の病気…
非常に一般的
ノイトロぺニアc
703 (80.6)
482（55.3）
88（10.1）
白血球減少症d
394 (45.2)
228（26.1）
5（0.6）
貧血e
241 (27.6)
38（4.4）
2（0.2）
血小板減少症f
血小板減少症（Thrombocytopenia）とは？
166 (19.0)
14 (1.6)
3（0.3）
Common
発熱性好中球減少症
14 (1.6)
10（1.1）
1（0.1）
代謝障害および栄養障害 非常に多い
食欲減退
138 (15.8)
7（0.8）
0（0.0）
あらゆる種類の神経障害
Common
味覚障害
74 (8.5)
0（0.0）
0（0.0）
眼球器官疾患
Common
視界がぼやける
38（4.4）
1（0.1）
0（0.0）
涙が増える
50（5.7）
0（0.0）
0（0.0）
ドライアイ
31（3.6）
0（0.0）
0（0.0）
呼吸器.胸部および縦隔疾患。
共通
上顎骨
73 (8.4)
0（0.0）
0（0.0）
消化器系の疾患非常に多い
口内炎g
口内炎
252（28.9）
6（0.7）
0（0.0）
吐き気を催す
298 (34.2)
3（0.3）
0（0.0）
下痢
214（24.5）
9（1.0）
0（0.0）
嘔吐
149 (17.1)
4（0.5）
0（0.0）
皮膚・皮下組織疾患.
非常に一般的
ラッシュh
144 (16.5)
6（0.7）
0（0.0）
抜け毛
226 (25.9)
N/A
N/A
Common
乾燥肌
82 (9.4)
0（0.0）
0（0.0）
全身疾患および投与部位の諸症状。
非常に一般的
疲労
342 (39.2)
20（2.3）
2（0.2）
ラックスター
112 (12.8)
12 (1.4)
0（0.0）
フィーバー
108（12.4）
1（0.1）
0（0.0）
あらゆる種類のチェック。
共通
ALTの標高
70 (8.0)
15（1.7）
1（0.1）
AST Ascending
75（8.6）
22（2.5）
0（0.0）
ALT = alanine aminotransferase; AST = aspartate aminotransferase; N/n = 患者数; N/A = not applicable（該当なし）。
a MedDRA version 17.1に従って記載されたPreferred Term (PT)です。
b 感染症は.全身臓器分類の感染症.感染症セクションのすべてのPTを含む。
c 好中球減少症には.次のPTが含まれる：好中球減少症.好中球数減少症。
d 白血球減少症には.以下のPTが含まれる：白血球減少症.白血球数の減少。
e貧血には.次のPTが含まれる：貧血.ヘモグロビン減少.ヘマトクリット減少。
f 血小板減少症には.次のPT: thrombocytopenia.血小板数減少が含まれます。
g 口内炎には.アフタ性口腔粘膜炎.迷路炎.舌炎.舌痛症.口内炎.粘膜炎症.口腔痛.口腔咽頭不快感.口腔咽頭痛.口腔粘膜炎などのPTが含まれます。
h 発疹には次のPTが含まれる：発疹.斑状皮疹.そう痒性皮疹.紅斑性皮疹.丘疹状皮疹.皮膚炎.にきび様皮膚炎.毒性斑状皮疹。
表5 3件の無作為化試験（N=872）の統合データに基づく臨床検査値の異常。
<テーブル
Piperacillin+Letrozole/Fulvestrant
Control group*
臨床検査値異常
すべてのレベルに対応。
%3 学年 3
4年生
%すべてのレベルに対応。
%3 学年 3
4年生
%
白血球減少
97.2
39.6
0.9
25.5
0.2
0.2
ノイトロペニア
95.5
55.9
10.4
17.2
1.1
0.6
貧血
78.6
4.8
N/A
40.5
2.2
N/A
血小板減尐症
62.6
1.6
0.6
12.7
0.2
0.0
東経高度
48.4
3.3
0.0
40.8
1.9
0.0
ALTの標高
40.8
2.2
0.1
31.1
0.2
0.0
WBC – 白血球.AST – アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ.ALT – アラニンアミノトランスフェラーゼ.N – 患者数.N/A – 適用外。
注：検査所見はNCI CTCAE version 4.0 の重症度レベルに従って等級付けされている。
* Letrozole または fulvestrant
PALOMA-2およびPALOMA-3試験には.アジア系の200名の患者さんが含まれています。 アジア人患者において報告されたグレード3または4の好中球減少症および白血球減少症の発生率は.非アジア人患者よりも高く.その結果.投与中断.減量およびサイクル遅延が非アジア人患者よりもアジア人患者でわずかに多く発生しましたが.レジメンで指定された用量調整により全体的な安全性は制御されており.アジア人患者の治療期間の中央値は非アジア人患者と同程度でした。 ピペラシリンの用量曝露.安全性および有効性に関する利用可能なデータの累積分析に基づき.アジアの患者には125 mg 1日1回を開始用量として使用することが適切であると考えられる。 ピペラシリンの投与量は.個々の患者の安全性および忍容性に応じて調節し.説明書に従って厳密に行う必要があります。
特定の副作用の説明。
全体として.3つの無作為化試験において.併用療法にかかわらずピペラシリンで治療された703例（80.6％）がいずれかのグレードの好中球減少症を報告し.482例（55.3％）と88例（10.1％）がそれぞれグレード3および4の好中球減少症を報告しています（表4参照）。
3つの無作為化臨床試験において.グレードを問わず初めて好中球減少が発生した期間の中央値は15日（12～700日）.グレード3以上の好中球減少の期間の中央値は7日でした。
フルベストラントと併用したピペラシリン投与患者の0.9％.レトロゾールと併用したピペラシリン投与患者の2.1％に発熱性好中球減少症が報告されています。
臨床試験全体では.piperacillinを投与された患者の約2％に発熱性好中球減少症が報告されています。
[禁忌］。
有効成分又は本項［成分］に記載の賦形剤に対して過敏症のある患者には禁忌とする。
セントジョーンズワートを含む製品は禁止されています（[薬物代替の相互作用]を参照）。
[注意事項】をご覧ください。］
閉経前/ 閉経後の女性。
アロマターゼ阻害剤の作用機序を考慮すると.ピペラシリンとアロマターゼ阻害剤を併用する閉経前／閉経後の女性には.卵巣摘出または黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）作動薬による卵巣機能抑制を行う必要があります。 閉経前/閉経後女性におけるピペラシリンとフルベストラントの併用試験では.LHRHアゴニストとの併用でのみ使用されています。
重篤な内臓疾患（転移） 重症内臓疾患（転移）を有する患者におけるピペラシリンの有効性及び安全性は検討されていない（【臨床試験】の項参照）。
血液学的毒性。
臨床試験において最も多く報告された副作用は好中球減少症であり.臨床試験においてpiperacillinを投与された患者の約2％に発熱性好中球減少症が報告され.好中球減少性敗血症による死亡が1例報告されています。 全血球数は.ピペラシリン投与開始前.各サイクルの開始時.最初の2サイクルの15日目.および臨床的な指示がある場合に測定する必要があります。 グレード3または4の好中球減少が認められた患者には.投与の中断.投与量の減量または治療サイクルの開始の遅延.および綿密なモニタリングが推奨されます。 (用法・用量］及び［有害事象］を参照）。 医師は.発熱があった場合はすぐに報告するよう患者に助言する必要があります。
感染症について
感染症。
ピペラシリンには骨髄抑制作用があるため.患者が感染症にかかりやすくなる可能性があります。
いくつかの無作為化試験で.ピペラシリン投与群の感染率がそれぞれの対照群より高いことが報告されています。 グレード3および4の感染症は.ピペラシリンのいずれかの組み合わせで治療した患者の4.5％および0.7％にそれぞれ発生しました（［有害事象］を参照）。
患者は感染の徴候や症状を観察し.適切な治療を受ける必要があります（[用法・用量]の項参照）。
発熱.悪寒.めまい.息切れ.脱力感.出血やあざの増加傾向などの骨髄抑制や感染症の兆候や症状がある場合は.直ちに報告すること。
肝臓損傷。
ピペラシリンは.中等度または重度の肝障害のある患者には注意して使用し.毒性の徴候がないか注意深く観察する必要があります（［用法］および［薬理学］の項を参照）。
腎臓損傷。
中等度または重度の腎障害のある患者にはピペラシリンを慎重に使用し.毒性の兆候を注意深く観察すること（［用法］および［薬物動態］の項を参照）。
CYP3A4阻害剤または誘導剤との共治療。
強力なCYP3A4阻害剤は毒性を高める可能性があります（[薬物相互作用]を参照）。 ピペラシリン投与中は.強力なCYP3A阻害剤との併用は避けてください。 併用は.潜在的な利益とリスクを慎重に評価した上で検討する必要があります。 強力なCYP3A阻害剤との併用が避けられない場合は.ピペラシリンの用量を1日1回75mgに減量すること。 強力な阻害剤を中止する場合.ピペラシリンの用量（阻害剤の半減期3～5時間後）を強力なCYP3A阻害剤の開始前の用量まで増やす必要がある（［薬物相互作用］の項参照）。
CYP3A誘導剤との併用は.ピペラシリンの曝露量を減少させるため.効果が得られない恐れがあります。 したがって.ピペラシリンと強力なCYP3A4誘導剤との併用は避けるべきである。 ピペラシリンが中程度の強さのCYP3A誘導剤と併用される場合.用量の調節は必要ない（［薬物相互作用］の項を参照）。
妊娠の可能性のある女性またはその配偶者。
妊娠可能な女性またはその男性パートナーは.ピペラシリンによる治療中は高度な避妊法を使用する必要があります（［妊娠中および授乳中の女性における使用］の項を参照）。
ラクトース
ピペリジルには乳糖が含まれています。 ピペリシルは.ガラクトース不耐症.ラップラクターゼ欠損症.グルコース・ガラクトース吸収障害などの稀な遺伝的疾患を持つ患者には投与しないでください。
運転や機械操作の能力への影響。
ピペラシリンの運転や機械操作の能力への影響はほとんどありません。 しかし.ピペラシリンは疲労を引き起こす可能性があり.患者は運転や機械の操作に注意する必要があります。
[妊娠中・授乳中の方へ】。］
妊娠可能な女性/ 避妊する。
妊娠。
妊婦へのピペラシリンの使用に関するデータは不足しているか.限られています。 動物実験では.ピペラシリンに生殖毒性があることが示されている（【薬理毒性】を参照）。 ピペリシルは.妊娠中の女性および避妊をしていない妊娠の可能性のある女性への使用は推奨されません。
授乳について
ピペラシリンの授乳への影響.母乳中への存在.母乳栄養児への影響を評価するためのヒトまたは動物における研究は行われていない。 ピペラシリンがヒトの母乳に分泌されるかどうかは不明である。 ピペラシリンによる治療を受けた患者は.母乳を与えてはならない。
不妊症
非臨床生殖毒性試験において.ラットでは発情周期（雌）および交尾・受胎能（雄・雌）への影響は認められなかった。 ヒトの生殖能力への影響に関する臨床データは得られていない。 非臨床安全性試験における男性生殖器の変化（精巣静脈瘤変性.精巣上体内精子減少.精子生存率及び精子密度減少.前立腺分泌物減少）に基づき.ピペラシリン投与により男性生殖能力が損なわれると考えられる（【薬理毒性】の項参照）。 したがって.男性はピペラシリン治療を開始する前に精液の保存を検討する必要があります。
小児用］
18歳以下の小児および思春期の患者におけるピペラシリンの安全性および有効性は確立していない。 データはありません。
老人用
PALOMA-2試験でpiperacillinの投与を受けた444例のうち.181例（41％）は65歳以上.48例（11％）は75歳以上であった。 これらの患者と若年患者の間でピペラシリンの安全性及び有効性に差は認められなかった。65歳以上の患者ではピペラシリンの用量調節は必要なかった（【薬物動態】の項参照）。
[薬物相互作用］。
Piperacillinは主にCYP3Aとスルホ基転移酵素（SULT）SULT2A1によって代謝される。 in vivoでは.piperacillinは時間依存的にCYP3Aを弱く阻害する。
ピペラシリンの薬物動態に及ぼす他の薬剤の影響 CYP3A阻害剤の影響
イトラコナゾール200 mgとピペラシリン125 mgの単回投与との併用により，ピペラシリン125 mg単回投与に比べ，全身曝露量（AUCinf）およびピーク濃度（Cmax）がそれぞれ約87%および34%増加した。
強力なCYP3A阻害剤（クラリスロマイシン.インジナビル.イトラコナゾール.ケトコナゾール.ロピナビル／リトナビル.ネファゾドン.ネルフィナビル.ポサコナゾール.サキナビル.テラプレビル.テリスロマイシン.ボリコナゾールおよびグレープフルーツまたはグレープフルーツジュース）との併用は避けるべきです（［用法］および［注意］をご参照ください）。
軽度および中等度のCYP3A阻害剤と併用する場合.用量調節の必要はない。
CYP3A誘導剤の効果について
リファンピシン600 mgの複数回投与とピペラシリン125 mgの単回投与との併用により，ピペラシリンのAUCinfおよびCmaxは，ピペラシリン125 mgの単回投与と比較してそれぞれ約85％および70％の減少を示した。
カルバマゼピン.エンザルタミド.フェニトイン.リファンピシン及びセント・ジョーンズ・ワート等の強力なCYP3A誘導剤との併用は避けるべきである（［禁忌］及び［注意］を参照のこと）。
中間型CYP3A誘導剤であるモダフィニル400mgの1日複数回投与とピペラシリン125mgの単回投与との併用により.ピペラシリンのAUCinf及びCmaxがピペラシリン125mg単回投与に対してそれぞれ約32％及び11％減少しました。 中等度の強さのCYP3A誘導剤と併用する場合.用量調節の必要はない（［使用上の注意］を参照）。
制酸剤の効果。
プロトンポンプ阻害薬（PPI）ラベプラゾールの複数回投与とpiperacillin 125 mgの食後単回投与（中脂肪食摂取）の併用は，piperacillin 125 mg単回投与に比べpiperacillin Cmaxを41%減少させたが，AUCinfには限定的な影響であった。(13％減）。
プロトンポンプ阻害薬（PPI）ラベプラゾールの複数回投与とpiperacillin 125 mgの空腹時単回投与との併用により，piperacillinのAUCinfおよびCmaxがそれぞれ62％および80％低下した． したがって.ピペラシリンは食事と一緒に.できれば食事と一緒に服用する必要がある（［用法］および［薬理作用］の項参照）。
H2受容体拮抗薬及び局所制酸薬はPPIよりも胃内pHへの影響が少ないことから.ピペラシリンを食事と一緒に摂取した場合.H2受容体拮抗薬及び局所制酸薬のピペラシリン曝露への臨床的関連性はないと予想される。
ピペラシリンの他の薬剤の薬物動態に及ぼす影響 ピペラシルは.1日125mgの投与で定常状態に達した後.弱い時間依存性のCYP3A阻害剤である。 ミダゾラムのAUCinfおよびCmax値は，ミダゾラム単独投与に比べ，ピペラシリン多剤投与時にそれぞれ61%および37%増加した。
指数狭窄症の治療に感受性が高いCYP3A4基質（例えば.アルフェンタニル.シクロスポリン.ジヒドロエルゴタミン.エルゴタミン.エベロリムス.フェンタニル.ピモジド.キニジン.シロリムス.タクロリムス）はピペラシリンと併用すると曝露量が増加するので減量を要する場合があります。
ピペラシリンとレトロゾールの薬物相互作用 乳がん患者を対象とした臨床試験の薬物相互作用（DDI）評価項目のデータでは.ピペラシリンとレトロゾールの2剤併用時の薬物相互作用は認められませんでした。
タモキシフェンによるピペラシリン曝露への影響
健康な男性を対象としたDDI試験のデータでは.ピペラシリン単回投与とタモキシフェン複数回投与との併用により.ピペラシリン単独投与時と同等の曝露量が得られることが示された。
ピペラシリンとフルベストラントの薬物相互作用
乳がん患者を対象とした臨床試験のデータでは.ピペラシリンとフルベストラントを併用投与した場合.臨床的に関連する薬物相互作用は認められませんでした。
ピペラシリンと経口避妊薬との薬物相互作用 ピペラシリンと経口避妊薬のDDIは検討されていない（［妊婦・授乳婦等への使用］の項参照）。
トランスポーター・タンパク質を用いたin vitro研究。
in vitro試験のデータから.piperacillinは腸内のP-glycoprotein（P-gp）およびBreast Cancer Resistance Protein（BCRP）を介した輸送を阻害することが予想されます。 したがって.ピペラシリンとP-gp（例：ジゴキシン.ダビガトラン.コルヒチン）またはBCRP（例：プラバスタチン.レスルバスタチン.ロラゼパム）基質の併用は.その治療効果および副作用を増大させる可能性があります。
in vitroのデータによると.ピペラシリンは有機カチオントランスポーターOCT1の取り込みを阻害するため.このトランスポーターの基質類似物質（例えばメトホルミン）への曝露を増加させる。
[薬物の過剰摂取】です。］
ピペラシリンに特異的な解毒剤はありません。 ピペラシリンが過量投与された場合.消化器系（悪心.嘔吐等）及び血液系（好中球減少等）毒性が発現することがあるので.一般的な支持療法を行うこと。
.
[臨床試験】を実施しました。］
Phase III 試験 PALOMA-2: エストロゲン受容体（ER）陽性かつHER2陰性の進行・転移性乳がん患者の初回内分泌療法としてピペラシリンとレトロゾール併用投与する。
閉経後女性666名を.Piperacillin + Letrozole群とPlacebo + Letrozole群に2対1の割合で無作為に割り付け.病変部位（内臓.非内臓）.（ネオ）アジュバント療法終了から再発までの無病期間（新転移.12ヶ月.12ヶ月）.以前のネオ）アジュバント抗がん剤の種類（ホルモン療法歴あり.ホルモン療法歴なし）で層別化した結果.新転移の有無が判明。 層別する。 進行性の症候性内臓転移で.短期的に生命を脅かす可能性のある合併症（コントロールできない大きな胸水［胸水.心嚢液.腹水］.肺リンパ管炎.50％を超える肝障害など）のある患者は.この研究から除外した。
患者さんは.客観的な疾患の進行.症状の悪化.許容できない毒性.死亡.同意の取り消しのうち.いずれが先に起こるまで.割り付けられた治療を受け続けます。 治療群間の相互投与は認めない。
ベースラインの人口統計学的特性および予後特性は.Piperacillin + Letrozole群とプラセボ + Letrozole群で同等であった。 本研究に登録された患者の年齢中央値は62歳（範囲：28-89歳）.ほとんどの患者は白人（78％）.ほとんどの患者はEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のフィジカルステータス（PS）が0または1（98％）であった。 進行性乳がんの診断前に.48.3％の患者さんが化学療法を.56.3％の患者さんが抗ホルモン療法を受けており.37.2％の患者さんが全身療法を受けたことがないことがわかりました。 ほとんどの患者（97.4%）はベースライン時に転移病巣を有しており.23.6%は骨転移のみ.49.2%は内臓転移を有していました。
本試験の主要評価項目は.RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1に基づき治験責任医師が評価した無増悪生存期間（PFS）としました。 有効性の副次評価項目には.客観的奏効率（ORR）.臨床的有用性（CBR）.安全性および生活の質（QoL）の変化が含まれます。
本試験は主要評価項目を達成しました。 PFS中央値は.プラセボ＋レトロゾール群に対して.ピペラシリン＋レトロゾール群で24.8カ月（95％CI：22.1.NE）.14.5カ月（95％CI：12.9.17.1）であった。 ハザード比（HR）は0.576（95％CI：0.46.0.72）で.片側層別log-rank検定のp値は0.000001であった。
。
PALOMA-2試験の有効性データを表6に.PFSのKaplan-Meier曲線を図1に示しました。
Table 6. PALOMA2試験の有効性結果（intention to treat population）
2016 2月26日締切
ピペリジル。
+レトロゾール」。
(N=444)プラシーボ
(N=222)
Progression-free survival
治験責任医師評価.イベント数(%)
194（43.7％）
137 (61.7%)
中央値 [月数(95%CI)]
24.8（22.1.NE）
14.5 (12.9, 17.1)
リスク比（95％CI）および片側p値
0.576 (0.46, 0.72).p<0.000001
独立した画像審査.イベント数(%)
152（34.2％）
96（43.2％）
中央値 [月数(95%CI)]
30.5（27.4.NE）
19.3（16.4.30.6）
リスク比（95％CI）および片側p値
0.653 (0.505, 0.84).p=0.000532
有効性の副次評価項目（医師評価）
ORR［％（95％CI）］
46.4 (41.7, 51.2)
38.3 (31.9, 45.0)
ORR（測定可能病変）[%（95%CI）]
60.7 (55.2, 65.9)
49.1（41.4.56.9）
CBR[%（95%信頼区間）]
85.8 (82.2, 88.9)
71.2（64.7.77.0）
。
N = 患者数.CI = 信頼区間.NE = 推定不能.ORR = 客観的寛解率.CBR = 臨床的有用性寛解。
副次的評価項目は.RECIST 1.1による寛解の確認と未確認に基づく結果です。
図1. PALOMA-2試験 Kaplan-Meier 無増悪生存期間（医師が評価した.治療意図のある集団）。 strong>>カーブ
PAL + LET。
PCB＋LET
危険にさらされている患者数
時間(月)
Piperisil+Letrozole Piperisil+
プラセボ + Letrozole
PAL＝ピペラシリン.LET＝レトロゾール.PCB＝プラセボ。
予後因子やベースラインの特徴に基づく治療効果の内部一貫性を調べるために.事前に定義された一連のサブグループPFS解析が行われました。 ピペラシリン＋レトロゾール群では.すべての患者サブグループ（層別化因子およびベースライン特性で定義）において.疾患の進行または死亡のリスクの低下が観察されました。 この結果は.内臓転移のある患者（HR = 0.67 [95% CI:0.50, 0.89], mPFS 19.2 ヶ月対 12.9 ヶ月）.内臓転移のない患者（HR = 0.48 [95% CI:0.34, 0.67], mPFS not reach [NR] 対 16.8 ヶ月）.骨転移のみの患者（HR = 0.48 [95% CI:0.34, 0.67], mPFS not reached [NR] 対 16.8 ヶ月）では有意であった。 (HR = 0.36 [95% CI:0.22, 0.59], mPFSはNR vs 11.2ヶ月）.または骨転移のない患者（HR = 0.65 [95% CI:0.51, 0.84], mPFSは22.2ヶ月 vs 14.5ヶ月）となっています。 同様に.免疫組織化学（IHC）による腫瘍のRbタンパク質発現が陽性であった512名の患者において.ピペラシリン＋レトロゾールの投与により病勢進行または死亡のリスクの低下が認められました（HR = 0.531 [95% CI:0.42, 0.68], mPFS 24.2 vs. 13.7 months）。 mPFSは24.2ヶ月対13.7ヶ月）。 腫瘍のRbタンパク質発現のIHC結果が陰性であった51名の患者において.統計的有意差はなかったものの.ピペラシリンとレトロゾールの併用は.疾患進行または死亡のリスク低減と関連していた（HR = 0.675 [95% CI:0.31, 1.48], mPFSはNR vs 18.5ヶ月）。
内臓転移の有無にかかわらず.サブグループで評価したその他の有効性の指標（ORRおよびTTR）を表7に示す。
表7 PALOMA-2試験における内臓転移と非内臓転移に対する有効性の結果（intention-to-treat集団）
内臓転移
非浸潤性転移
ピペラシリン
+ レトロゾール
(N=214)プラシーボ
+ レトロゾール
(N=110)ピペラシリン
+ レトロゾール
(N=230)プラシーボ
+ レトロゾール
(N=112)
ORR*［％（95％CI）］
58.9
(52.0, 65.5)45.5
(35.9, 55.2)34.8
(28.6, 41.3)31.3
(22.8, 40.7)TTR.中央値[月（範囲）]
5.4
(2.0, 19.5)4.1
(2.6, 16.6)2.9
(2.1, 27.8)5.5
(2.6, 22.3)N=患者数.CI=信頼区間.ORR=客観的寛解率.RECIST 1.1による寛解確認および未確認に基づく.TTR=最初の腫瘍の寛解に至るまでの時間。
【薬理学・毒性学】
薬理作用。
Piperacillinは.細胞周期タンパク質依存性キナーゼ（CDK）4および6の阻害剤である。 Cycle protein D1およびCDK4/6は.細胞増殖シグナル伝達経路の下流に位置する。 In vitroでは.エストロゲン受容体（ER）陽性乳癌細胞株において.細胞のG1期からS期への移行を阻害することにより.細胞増殖を抑制します。 乳がん細胞株において.ピペラシリンとエストロゲン拮抗薬を併用すると.レチノブラストーマ（Rb）タンパク質のリン酸化が低下し.E2Fの発現とそのシグナルが減少し.薬剤単独よりも強い増殖抑制が得られることがわかった。ER陽性乳がん細胞株において.ピペラシリンとエストロゲン拮抗薬の併用は.各薬剤単独に比べ.細胞の老化を促進する結果となり.その効果はピペラシリン中止後6日間まで続いたが.抗エストロゲン治療を継続すると.より大きな細胞の老化を引き起こす結果となった。 ヒトER陽性乳がん異種移植モデルを用いたin vivo試験で.piperacillinとletrozoleの併用は.薬剤単独よりもRbリン酸化.下流シグナル.腫瘍成長を強く抑制することが示された。
ヒト骨髄単核細胞にin vitroでpiperacillinを投与すると.抗エストロゲン処理の有無にかかわらず.細胞の老化は起こらず.piperacillinを除去すると細胞増殖が再開された。
毒性試験。
一般毒性： 犬の遠隔測定試験において.ヒト臨床曝露量（Cmax）の4倍以上の用量で心血管系作用（QTc延長.心拍数減少.RR間隔延長.収縮期血圧上昇）が認められました。
で未熟なラットを用いた27週間の反復投与毒性試験において.膵臓（膵島細胞空胞形成）.眼（白内障.水晶体変性）.腎臓（尿細管空胞形成.慢性進行性腎症）及び脂肪組織（萎縮）に伴う糖代謝変化が認められ.ピペラシリンの経口投与では.この現象が認められた。 最も高い発生率は，30 mg/kg/日以上の用量の雄ラットで観察された（臨床推奨用量における成人ヒトの曝露量の約11倍のAUC）。 これらの副作用の一部（尿糖・高血糖.膵島細胞空胞化.腎尿細管空胞化）は.未成熟ラットの15週間反復投与毒性試験において.頻度と重篤度が減少した。 試験開始時に成熟したラットの27週間反復投与毒性試験及びイヌの39週間反復投与毒性試験において.糖代謝の変化及び膵臓.眼球.腎臓.脂肪組織の変化は認められなかった。 ラットでは糖代謝の変化とは無関係な歯牙毒性が認められた。 ピペラシリンを100 mg/kgで27週間投与（臨床推奨用量におけるヒト成人曝露量の約15倍のAUC）したところ.ラットの切歯成長異常（変色.エナメル細胞変性/壊疽.単核細胞浸潤）が認められた。
遺伝毒性：ピペラシリンのAmes試験及びin vitroヒトリンパ球染色体異常試験で陰性.チャイニーズハムスター卵巣細胞のin vitro試験及び雄ラットの骨髄試験における小核試験で陽性であった。
生殖毒性：雌ラットの生殖試験において.ピペラシリンは300mg/kg/日までの用量（ヒト臨床曝露量の約4倍のAUC）で交配及び生殖能力への影響は認められませんでした。 ラット及びイヌの反復毒性試験において.ラットでは300 mg/kg/日.イヌでは3 mg/kg/日までの用量で雌の生殖器官への悪影響は認められなかった（AUCはそれぞれヒト推奨曝露量の約6倍.ヒト曝露量と同程度）。 ラットおよびイヌの反復投与毒性試験およびラットの雄性生殖能力試験において.雄性生殖器系および生殖能力への悪影響が見られた。 反復投与毒性試験において.ラットでは≧30 mg/kg/日.イヌでは≧0.2 mg/kg/日（AUCはそれぞれ臨床推奨ヒト曝露量の約≧10および約0.1倍）の投与量における精巣.副睾丸.前立腺および精嚢器量.萎縮または変性.精子減少.管細胞断片化および分泌減少が認められ た。 ラットおよびイヌの雄性生殖器官に対するこれらの影響は.それぞれ4週間および12週間の休薬期間後に部分的に回復した。 雄ラットの生殖能力および初期胚発生毒性試験において，100 mg/kg/日の用量（ヒトの臨床推奨曝露量の約20倍のAUC）では交尾への影響は認められなかったが，精子の生存率および密度の低下により，生殖能力がわずかに低下することが観察された． 雌ラットに交配15日前から妊娠7日目までピペラシリンを経口投与した場合，受胎能及び初期胚発生毒性試験において，300 mg/kg/日までの用量（臨床推奨用量におけるヒトの約4倍の母体全身曝露）で胚毒性を認めなかった．
ラットおよびウサギの胚・胎児発生試験において，妊娠中の動物にピペラシリンを300 mg/kg/日および器官形成期20 mg/kg/日まで経口投与した結果，ピペラシリンには2.5倍以上の効果が認められた。 (第7頸椎の肋骨の発生率が増加した）。 ウサギでは，母体毒性量の20 mg/kg/日で骨格変異（前肢の小指の骨など）の発生率が増加した。 母体の全身曝露量（AUC）は，ラットでは300 mg/kg/日，ウサギでは20 mg/kg/日の臨床推奨量において，それぞれヒト曝露量の約4倍および約9倍であった。
文献上.CDK4/6ダブルノックアウトマウスは.胎児発生後期（妊娠14.5日目から出生まで）に重度の貧血で死亡することが報告されています。 しかし.標的の阻害の程度が異なるため.ノックアウトマウスのデータは.ヒトでの効果を予測できない可能性があります。
発がん性： 発がん性試験は実施されていない。
[薬物動態］。
ピペラシリンの薬物動態プロファイルは.固形癌患者（進行乳癌を含む）および健康なボランティアで研究されています。
吸着
Piperacillinは一般に経口投与後6～12時間でピーク濃度（Cmax）に達する。 ピペラシリン125mgの経口投与後の平均絶対バイオアベイラビリティは46％であった。 25-225mgの用量範囲では.通常.曲線下面積（AUC）およびCmaxは用量に比例して増加する。 毎日繰り返し投与することで8日以内に定常状態に達する。 ピペラシリンの蓄積は.1日1回の反復投与で蓄積比中央値2.4（範囲：1.5-4.2）が生じる可能性がある。
食品の効果。
ピペラシリンの吸収および曝露は.空腹時の人口の約13％と極めて低い。 このごく一部の集団では，食事によってpiperacillinの曝露量が増加したが，それ以外の集団では，食事がpiperacillinの曝露量に臨床的に関連する影響は認められなかった。 一晩絶食後の投与と比較して，ピペラシリン投与1時間前および2時間後のAUCinfおよびCmaxは高脂肪食でそれぞれ21%および38%，低脂肪食で12%および27%，中脂肪食で13%および24%増加した． また.食事によりピペラシリン曝露量の個人間および個人内差が有意に減少した。 これらの結果から.ピペラシリンは食事とともに服用する必要がある（［用法・用量］の項参照）。
配信。
in vitroでは.piperacillinは濃度依存なく85％ヒト血漿タンパク質と結合する。 生体内では，ヒト血漿中のpiperacillinの平均遊離分画（fu）は肝機能の低下とともに漸増する。 In vivoでは，ヒト血漿中のピペラシリンの平均fuに腎機能の悪化に伴う有意な傾向は認められなかった。 In vitroでは.ヒト肝細胞は主に受動拡散によってpiperacillinを取り込む。 PiperacillinはOATP1B1およびOATP1B3の基質ではありません。
生体内変換
In vitroおよびin vivoの研究により.ピペラシリンは肝細胞で広範囲に代謝されることが示されています。 ヒトに[14C]標識ピペラシリン125 mgを単回経口投与した後のピペラシリンの主要代謝経路はスルホン化および酸化であり.マイナー経路はグルコシル化およびアシル化であることがわかった。 血液中に検出された主な薬物は.プロトタイプのピペラシリンであった。
大部分は代謝物として排泄される。 糞便中の薬物関連成分は，主にピペラシリンのスルファミン酸抱合体であり，投与量の25.8％を占めた。 ヒト肝細胞.肝サイトゾルおよびヒト肝S9画分と組換え硫酸転移酵素（SULT）酵素を用いたin vitro試験により.Piperacillinの代謝に主に関与する酵素はCYP3AとSULT2A1であることが示されている。
消去法。
進行乳癌患者において，piperacillinの幾何平均見かけの経口クリアランス（CL/F）は63 L/h，平均血漿中消失半減期は28.8時間であった。健康な男性6例に[14C] piperacillinを単回経口投与後15日間で92％（中央値）の放射能を回収し，糞便（74％）が主たる排泄経路となったが17％が尿中回収であった。 主な排泄経路は糞便（投与量の74％）であり，尿中に回収されたのは投与量の17％であった。 糞および尿中に排泄されたプロトタイプのピペラシリンの回収率は，投与量のそれぞれ2％および7％であった。
In vitro試験において.臨床的に適切な濃度では.ピペラシリンはCYP1A2.2A6.2B6.2C8.2C9.2C19および2D6の阻害剤ではなく.CYP1A2.2B6.2C8および3A4の誘導剤でもなかった。
.
In vitroの評価では.ピペラシリンは臨床的に適切な濃度において.有機アニオントランスポーター（OAT）1.OAT3.有機カチオントランスポーター（OCT）2.有機アニオン輸送ポリペプチド（OCTP）を阻害することが示されています。Transporting Polypeptide (OATP) 1B1, OATP1B3 および Bile Salt Export Pump (BSEP) の活性は弱く阻害されました。
特殊な人口。
年齢.性別.体重。
がん患者183例（男性50例.女性133例.年齢範囲：22～89歳.体重範囲：38～123kg）を含む集団薬物動態解析によると.性別はピペラシリン曝露量に影響を与えず.年齢と体重はピペラシリン曝露量に臨床的に意味のある影響を与えませんでした。
小児患者。
18歳未満の患者におけるピペラシリンの薬物動態は評価されていない。
肝機能障害。
肝機能の程度が異なる被験者を対象とした薬物動態試験のデータでは.軽度の肝障害（Child-Pugh分類A）の被験者では.肝機能正常の被験者と比較して遊離型ピペラシリンの曝露量（遊離型AUCinf）が17％減少し.中等度（Child-Pugh分類B）と高度（Child-Pugh分類B）の被験者の場合.遊離型ピペラシリンの曝露量は17％減少することが確認されています。 PughクラスC）肝障害の被験者では，それぞれ34％および77％増加した。遊離ピペラシリンのピーク濃度（Cmax）は，軽度，中度および重度の肝障害の被験者でそれぞれ7％，38％および72％増加した。 また.軽度の肝障害（NCI分類：総ビリルビン値≦ULNかつAST値≦ULN.または総ビリルビン値1.0～1.5×ULNかつAST値のいずれか）患者40例を含む進行癌患者183例の母集団薬物動態解析では.軽度肝障害はpiperacillinの薬物動態には影響を与えず.AST値が1.0以上であれば.PIPの薬理学的効果は認められました。 ピペラシリンの薬物動態は軽度の肝障害により影響を受けなかった。
腎臓障害。
腎機能の異なる被験者を対象とした薬物動態試験のデータでは.腎機能が正常な被験者（CrCl≧90mL/min）と比較して.軽度（60mL/min ≤ CrCl <90 mL/min）.中等度（30mL/min ≤ CrCl <60 mL/min）及び高度（CrCl <30 mL/min）が.それぞれ.1.5倍.2.5倍に増加しました。mL/min）の被験者は，ピペラシリンに対する総曝露量（AUCinf）が39％，42％および31％増加し，ピペラシリンに対するピーク曝露量（Cmax）はそれぞれ17％，12％および15％増加した。 また.軽度腎機能障害73名.中等度腎機能障害29名を含む進行性がん患者183名を対象とした母集団薬物動態解析によると.軽度および中等度腎機能障害がpiperacillinの薬物動態に及ぼす影響は認められませんでした。 血液透析を必要とする患者におけるピペラシリンの薬物動態は検討されていない。
アジア人の人口。
健康な日本人ボランティアを対象とした薬物動態試験において.日本人は非アジア人と比較して.単回経口投与後のピペラシリンのAUCinfおよびCmaxが30％と35％高いことが示された。 しかし.日本人やアジア人の乳がん患者さんが複数回投与された場合の追跡調査では.これらの結果は確認されませんでした。 アジアおよび非アジアの集団における累積的な薬物動態.安全性および有効性データの分析に基づき.アジアの民族性に基づく用量調節は必要ありませんでした。
中国人の人口。
A5481019試験（n=26）は.ER陽性.HER2陰性の閉経後進行乳癌で.進行乳癌に対して全身抗癌剤治療を受けたことのない中国人患者を対象に.piperacillinとレトロゾールの併用のPK特性を評価したものです。 本試験で中国人患者に観察されたpiperacillinの薬物動態プロファイルは.PALOMA-2およびPALOMA-3試験で非中国人患者に観察されたものと一致した。 A5481019試験の中国人患者におけるトラフ濃度は.PALOMA-2試験で観察された濃度と一致し.中国人集団に基づく用量調節は必要ありませんでした。
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[ストレージ】
室温で保存してください。 開封後は.元の瓶に保管してください。
パッケージング
高密度ポリエチレン（HDPE）ボトルとポリプロピレン（PP）キャップで.1瓶に21カプセル入っています。
有効期限
36ヶ月
標準
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[承認番号
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[メーカー】。］
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