薬物性肝障害の診断と治療
上海交通大学医学部仁済病院
マオ・イーミン
医薬品は.臨床的に病気の治療に有効である反面.副作用によって人の健康を害するという諸刃の剣です。 新薬の開発・臨床販売に伴い.様々な種類の薬剤に人間がさらされる機会が著しく増加しているため.薬剤の安全性に注目が集まっています。 肝臓は薬物代謝の主要な臓器であり.薬害の主要な標的臓器でもある。 薬物性肝障害は.薬物有害反応のカテゴリーに属し.治療用量の薬剤を適用する際に.薬剤自体またはその代謝物によって引き起こされる程度の差はあれ.直接的または間接的な肝障害を指します。 上海仁済病院 消化器科 茂毅敏
I. 疫学
薬物性肝障害の発生率は.薬物性皮膚・粘膜障害.薬物熱に次いで高い。 欧米では.黄疸の入院患者の約2％〜5％.「急性肝炎」の入院患者の約10％が薬物性肝障害であり.肝臓疾患のある高齢者では薬物性肝障害は20％以上に達することもあり.欧米では急性肝不全の約30〜40％が薬物に起因していると言われています。 2001年の米国の統計によると.毎年約2000件の急性肝不全が発生しており.その原因の50％以上が薬剤.36％が非ステロイド性抗炎症薬.16％が特異的な肝障害によるものとされています。 中国では対応する疫学的情報が不足しています。
II.素因
宿主の立場から見ると.高齢または幼少期.女性の性別.遺伝的背景.栄養状態.アルコール乱用と複合糖尿病.腎不全.HIV感染.その他の肝疾患などが代表的な感受性因子となります。 薬剤の観点からは.薬剤の投与量.他の薬剤との反応.複数の薬剤の併用などが感受性因子となることが多い。 すでに1つ以上の感受性因子をお持ちの方は.薬を選ぶ際によく検討し.肝毒性を高める可能性のある薬の使用を避ける必要があります。
第三に.薬物の代謝とそれに影響を与える要因について
体内での薬の代謝は.2つの段階に分けられる。 第1段階は.主にチトクロームP450系が関与する酸化反応で.非極性脂溶性薬物を酸化.還元.加水分解により極性基を含む水溶性代謝物に代謝する。第2段階は.グルクロニダーゼとグルタチオンが関与する結合反応で.上記代謝物を排泄しやすい水溶性の高い代謝物に代謝する。
シトクロムP450（CYP450）酸化酵素は.薬物代謝に関わる最も重要な肝酵素で.多くのアイソザイムを有しています。 ヒトCYPは.主にミトコンドリア.ミクロソーム.あるいはその両方に存在する28種類のアイソザイムが確認されています。 CYP450には大きな個人差があり.かなりの遺伝子多型が存在します。 遺伝子多型により.薬物代謝の表現型は.強（正常）代謝型（EM）.弱（遅）代謝型（PM）.中間代謝型（IM）.超速代謝型（UM）と異なり.PMの曲線下面積（AUC）はEMの10～100倍となり.常用量で副作用が生じることがあり.臨床上考慮が必要である。 したがって.CYP450の遺伝子多型は.薬剤の代謝経路や代謝速度に直接影響し.薬剤の有効性や安全性に影響を及ぼす。
現在.薬物の代謝・解毒の90％以上は肝ミクロソームのCYP450で行われていることが知られており.そのうちCYP1.2.3は肝臓のCYP450全体の70％以上を占め.主に外来性の毒物（麻薬・毒物）を代謝し保存性が低く.CYP4は主に内生性の物質を代謝し.特異性が高く保存性が高い。
個人差.食事.アルコール.喫煙.牛乳（Ca++）.茶（タンニン酸）.薬物相互作用が薬物代謝に影響を与える主な要因である。
薬物性肝障害の発症メカニズム
薬物性肝障害は.予測可能なものと予測不可能なものの2種類に分けられます。 前者は主に薬物の直接的な毒性によるもので.後者はその発生メカニズムから代謝異常とアレルギー反応.すなわち代謝性アトピーとアレルギー性アトピーに分けることができる。 薬物による肝障害のメカニズムとしては.主に細胞膜の破壊.胆汁減少.CYP450活性化による代謝物による障害.標的抗原の形成による免疫反応の活性化.TNFα活性化によるアポトーシス誘導.ミトコンドリア障害などが挙げられます。 ミトコンドリア損傷は.薬物や毒素による細胞障害の初期共通事象であり.酸素ストレスは.直接的な薬物障害.免疫介在性障害.代謝特異的障害の病態に関与している。
V. 臨床的特徴
臨床的には.薬物性肝障害は.急性または慢性の実質細胞障害.胆汁鬱滞.脂肪症.肝線維症.肝硬変.血管病変.良性および悪性腫瘍など.ほとんどすべてのタイプの肝障害を含んでいます。 薬物性肝障害の臨床症状は.無症状の軽度の肝機能生化学的変化から急性の劇症肝不全.さらには死亡まで様々であり.通常.肝障害薬の種類や肝障害を引き起こすメカニズムの違いに関連しています。 急性薬物性肝障害は.発熱.発疹.溶血性貧血.骨髄障害.腎障害.消化管潰瘍.膵炎.好酸球増加やリンパ球増加などの肝外症状を呈することもあります。
薬物性肝障害による肝機能異常は.肝細胞障害.胆汁うっ滞.混合型に分類される。 肝細胞障害型では.ALTが3×ULN以上.あるいはALT/AKPが5以上で.臨床的にはALTとASTが著しく上昇し.ALPは正常あるいはわずかに上昇し.ビリルビンは程度の差はあれ上昇する。AKP ≧ 2 x ULN または ALT/AKP ≦ 2 は胆汁鬱滞と呼ばれ.その臨床症状.徴候.検査所見は肝内胆汁泥症.肝外胆道閉塞.急性胆管炎に類似しています。 臨床的特徴としては.AKP.GGT.5′-ヌクレオチダーゼの上昇.胆汁酸などの胆管障害の指標.トランスアミナーゼの軽度上昇.胆汁酸塩.リポ蛋白X.コレステロールの上昇.抗ミトコンドリア抗体の陰性化などがあげられる。 臨床症状としては.黄疸.発疹のほか.食欲不振.疲労感.心窩部痛.かゆみ.右上腹部圧痛.肝腫大など.さまざまな程度の実質的な肝障害を反映した症状があり.かゆみは.黄疸のある患者の20-50%に見られる.より特異な胆汁うっ滞の症状であるとされています。 ALT/AKP=2-5の混合型は.肝細胞障害と胆汁蓄積の両方を特徴とする。
1975年.Hyman zimmermanは.ALT≧3ULN+TBil≧2ULNの薬剤性肝障害は.胆道閉塞がなければ薬剤を中止しても死亡率が最大10％になるという「Hyの法則」を提唱した。 このルールは.新薬開発における肝毒性評価のためのFDAの参照基準となっています。 最近.Hy,s ruleのALT≧3ULNは特異性に欠けること.TBil≧2ULNの追加により特異性は向上するが感度が低いことが示された。 最近.臨床成績や肝移植予後の評価にはAST+TBilがより有効であることが検証された。
IV. 診断
薬物性肝疾患は.発症までの時間に大きなばらつきがあること.臨床症状と薬物使用との間に陰湿な関係があること.臨床医が薬物の安全性について理解していないこと.他の臨床症状や肝障害を引き起こす因子があることなどから.しばしば誤診や見逃しがみられます。 薬物性肝疾患の臨床診断には.通常.以下の基本的な基準が必要である：（1）薬物曝露歴とそれに一致する潜伏期間（薬物性肝毒性の種類によって異なり.免疫特異的な症例では1〜5週間.代謝特異的な症例では数週間.数ヶ月.1年以上）.（2）肝障害や肝機能異常を引き起こす他の原因や疾患の除外.（3）薬物性肝疾患と診断したら.薬剤中止の後に中止することが重要であること。 (3) 薬物性肝障害と診断されたら.血清ALTは8日以降徐々に低下し始め.薬剤中止後30日以内に上昇が止まり.他の血清肝機能指標も改善されること。 薬害肝炎の診断基準としては.(1)発熱.発疹.関節痛.リンパ節腫脹などの肝外症状があり.全身性血管炎が認められる場合.(2)血液像で好酸球増加（6％以上）.偽モノサイトーシスなどが認められる場合.(3)マクロファージ（または白血球）移動阻害試験および/または薬剤感作細胞存在のリンパ球変敗試験など.免疫学的試験がある場合.(4) 薬害肝炎陽性と診断すること。 (4) 薬物性肝疾患を示唆する組織学的変化（肝小葉又は肺胞の壊死.小胞性脂肪肝.好酸球浸潤.単純胆汁泥.破壊性胆管病変.肝血管障害病変及び肉芽腫性肝炎を呈する） (5) 時々.薬剤再投与により引き起こされる疾患の急激な再燃。
現在のところ.薬物性肝疾患の統一された診断基準はありません。 肝障害が薬理学的要因によるものかどうかの識別は.Karach and Lasagnaの評価基準.すなわち.薬剤投与と反応発現の時系列が妥当か.薬剤による反応が過去に報告されているか.反応発現後の薬剤中止の結果.反応症状消失後の再投与の発現.他の原因や交絡因子の有無.に従います。 より一般的な診断基準としては.マリア診断スケール.修正ダナン・スケール.2004年日本版DDW修正スケールなどがあります。
V. 治療
薬物性肝障害は.肝障害薬およびその疑いのある薬剤の即時中止が治療の柱であり.軽度の薬物性肝障害は短期間で回復するものがほとんどである。 しかし.基礎疾患の治療に使用されている肝障害性薬剤を中止したり.他の薬剤に置き換えることもできない場合は.その是非を検討し.薬剤の減量や使用方法の変更を行い.肝障害の程度を抑えながら基礎疾患を効果的にコントロールする必要があります。
薬物性肝障害の治療の柱は.体内からの薬物のクリアランスを促進することと.非特異的および特異的な解毒剤を選択することである。
重症患者や肝不全患者では.集中的な支持療法や.人工肝臓の支持や肝移植など.肝不全の積極的な管理を検討することがあります。
VI. 見通し
薬物の肝毒性は臨床的な関心が高まっており.この分野への注目と研究の増加は.薬物の安全性を確保し.将来の薬物使用のリスクを予測するための早期警告を提供するために非常に重要である。
薬物による肝障害を減らすためには.薬の合理的な使用が主な対策となります。 小児.高齢者.肝疾患の既往のある患者など特別なグループでの薬剤の使用に注意する.薬物間相互作用に注意し.同じ代謝経路の薬剤の同時使用を避ける.治療前に薬剤の代謝特性.用量.安全情報を十分に理解する.治療前にこれまでの薬剤で生じた副作用やアレルギーの履歴を十分に理解する.などが挙げられる。 可能な限り病棟で薬物濃度監視を確立し.臨床薬剤師の役割を発揮させるべきである。
薬物性肝障害の診断がついたら.副作用の要件に従って速やかに報告する必要がありますが.統計によると.肝障害の症例は10％程度しか含まれていないとのことです。 2002年の中国と米国の医薬品副作用報告の比較によると.米国の人口2億5千万人が年間29万件の副作用を報告しているのに対し.中国の人口13億人は年間1万件以下.9省・市は0件でした。 中国では薬害肝炎.医薬品安全.DILIデータベースの構築に注意を払うことが急務となっています。
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