薬剤性肝障害は.結核の通常化学療法において最も一般的かつ重篤な副作用の一つです。 統計的には.結核化学療法患者の10％～30％が肝障害を発症する可能性があり.薬剤性肝障害全体の8％～13％を占めています。 抗結核薬の肝障害のメカニズムはまだ十分に解明されておらず.抗結核薬は.その薬によって生じる肝障害の予測可能性から.密接に関連するものとそうでないものに分けられるとされています。 用量依存型（いわゆる毒性型）：すなわち.抗結核薬による肝障害の発生は.薬の用量と密接な関係があり.例えば.イソニアジド.リファンピシン.ピラジナミド.アミノチオ尿素.エタンチオンアミド.プロチオコナゾールなどは.明らかな用量依存的関係にあるとされています。 これらの薬物の肝細胞毒性は.主に薬物そのものやその代謝物の毒性作用による直接障害と間接障害がある。 例えば.イソニアジドは肝臓でN2アセチルトランスフェラーゼの作用によりアセチル基と結合してアセチル化イソニアジドとなり.肝臓で加水分解されてより毒性の強いアセチルヒドラジンとなり.肝細胞のミクロソーム酵素により反応性中間体に変換されます。 後者は.肝細胞内のミクロソーム酵素によって反応性中間体に変換され.細胞タンパク質と結合して肝細胞の変形や壊死を引き起こす。 また.代謝の過程で低分子フリーラジカルが発生し.脂質の過酸化を誘発し.薬物性肝炎の原因となることもある。 間接的な障害は.代謝物やその本体が肝細胞や重要な代謝経路.胆汁排泄機能を妨害・阻害することにより.肝細胞の障害や胆汁排泄障害を引き起こす。例えば.ピラジナミドはタンパク質合成に影響を与えることにより肝細胞の細胞質膜や微小小器官を損傷し.細胞の完全性の喪失.結果として肝細胞の変性や壊死を引き起こす。 リファンピシンは分子が大きく.主に胆汁中に排泄され.血漿の最大2,000倍の濃度で存在し.ビリルビンやグルクロニドの結合と排泄を阻害し.非抱合ビリルビンの増加.黄疸.色素の排泄障害などをもたらす。 これらの薬物の肝臓での代謝は通常2段階あり.第1段階は酸化.還元または加水分解.第2段階は結合過程であり.結合反応には少なくともグルクロン酸化.硫酸化.グルタチオン結合およびアセチル化の4つの主要化学相互作用がある。イソニアジド.リファンピシンおよびp-アミノサリチル酸ナトリウムは肝臓での代謝にアセチル転移酵素を必要とし.代謝様式は次のとおりである。 アミド化合物は酵素に対して互いに競合する可能性があり.例えばp-アミノサリチル酸ナトリウムはイソニアジドのアセチル化率を低下させ.イソニアジドの肝毒性を増加させる可能性があります。 リファンピシンは肝ミクロソーム酵素誘導剤であり.その活性を高め.イソニアジドの代謝を促進し.イソニアジドの毒性を増加させる。 用量効果関係が緊密でない（いわゆるアレルギー型）：抗結核薬による肝障害の発生は.薬剤の用量と緊密な関係がない。 このタイプは.主に薬物アレルギーや特異的な反応によるものです。 また.イソニアジド.ピラジナミド.リファンピシンの少量投与で.合流部や小葉に好酸球浸潤や肉芽腫形成.胆汁塞栓などの肝内胆汁うっ滞が報告されています。 肝内胆汁うっ滞の免疫学的研究により.薬剤による肝内胆汁うっ滞は免疫学的機序により誘導されることが示唆されている。 活性因子は胆汁性因子と名付けられたリンパ系因子で.免疫性肝障害に関与することが肝生検で確認されており.マイクロフィラメントを含む胆汁の排泄構造を損なうことができる。 p-アミノサリチル酸ナトリウムによる黄疸や肝障害は.高熱や発疹に続いて起こることが多く.アレルギー性肺浸潤や関節痛など様々なアレルギー反応を伴うことから.p-アミノサリチル酸ナトリウムがキャリア蛋白に結合して抗原となり.細胞性免疫反応を起こして肝臓に障害を与えるのではないかと考える学者が多いようです。 リファンピシンには数種類の過敏症反応があり.間欠的大量投与では血清中にリファンピシンに対する抗体が検出され.薬疹.蕁麻疹.好酸球増多等の症状を示す場合が多い。 IV型過敏症反応では肝細胞障害を起こすことがある。 抗結核薬による重篤な肝障害の危険因子としては.高齢.アルコール依存症.栄養不良.遺伝的要因.個人差.免疫状態.HBV保菌.肝臓疾患の既往などが挙げられます。 肝障害を発症した患者さんの多くは無症状で.肝機能検査で異常が発見される程度です。 ごく一部の患者さんでは.吐き気.油を嫌う.衰弱.黄疸.肝腫大.肝臓付近の痛みなど.肝炎の典型的な症状が見られることがあります。 抗結核薬による軽度の肝障害の場合は.抗結核薬を中止し.肝保護薬を追加して治療することが可能です。 抗結核薬で中等度の肝障害を起こした場合.中等度の可逆的アミノトランスフェラーゼ上昇の発生率は約15％～30％であり.薬剤の中止はマイコバクテリア耐性を高める可能性があります。 抗結核薬による重篤な肝障害に対しては.抗結核薬の中止が間に合わず.不可逆的な肝障害に至る可能性があります。 肝障害に持続的な悪心.嘔吐.衰弱.黄疸を伴う場合は.本剤の投与を中止する。 肝障害に発熱.発疹.関節炎.好酸球増加などの全身性代謝反応を伴う場合は.アレルギー性肝障害の可能性があるので.直ちに中止すること。 トランスアミナーゼ上昇の程度と肝毒性反応の重症度には明確な関係はなく.軽度の肝障害が重篤な肝障害の最初の現れである可能性があることに留意する必要があります。 したがって.抗結核治療を中止するかどうかは.開業医の臨床経験や患者の臨床像に左右されることが多い。 肝障害の原因となっている薬剤が特定された場合.その薬剤はもう使用しないようにします。 必要に応じて.化学療法のレジメンを調整する必要があります。 代わりにキノロン系.パラアミノサリチル酸ナトリウム.ブプロピオンなどの肝毒性が少ない第二選択抗結核薬を使用することがあります。 次に肝支援療法として.安静.ブドウ糖.ビタミンB群.透明蛋白.イノシン.ビタミンKの投与.出血傾向のある患者には血液や血漿の輸血が必要である。 十分なカロリーを確保し.水分.電解質.酸塩基のバランスを保ち.体内環境を安定させる。 アミノトランスフェラーゼが高い場合は.メンチル酸マグネシウムカリウム.ヘパチサイド.ケスラー.シリプラミン.ビフェネシン.グリシン.還元型グルタチオン.肝細胞増殖促進剤などを与えて酵素を下げます。 また.予防も重要であり.治療前に肝炎の既往歴や肝機能に影響を及ぼす可能性のある疾患について患者さんにお聞きする必要があります。 治療中は定期的に肝機能をチェックし.リスクの高い患者では1～2週間後に肝機能を再チェックし.可能であれば肝毒性の低い抗結核薬や減量した抗結核薬を使用すべきである。 また.高リスクの患者さんでは.日常的に肝保護剤を追加することで.肝障害の発生を抑制できることを示す研究もあります。 これに加えて.適度な休養と栄養状態の改善を積極的に行うことが重要です。 結論として.危険因子を持つ患者さんには.早期に肝保護の治療を行い.肝障害の発生に注意する必要があります。 薬物性肝障害の患者を適時に効果的に治療することで.抗結核治療のコースを無事に終了させることができます。