免疫性血小板減少症
Qian
Zuo
Wenli
翻訳者
Wei
Xudong
査読者
Cancer
Hospital,
Cancer
Hospital
of
Henan
Province,
Affiliated
Cancer
Hospital,
Zhengzhou
University,
China
Xudong
Wei
血液学教室
本総説では.成人の原発性ITPに焦点を当てます。従来の治療目標は.大多数の患者において血小板数を安全なレベルである30
x
109/L以上にすること.および治療に関連する合併症の発生を最小限に抑えることにありました。
より耐容性が高く.より効果的な薬剤の出現により.従来の治療法に疑問符がつくようになりました。
これには.ショック量のデキサメタゾン.リツキシマブ.プロトロンボポエチン受容体活性化剤などが含まれます。
最近の研究では.診断時の積極的な治療がITPの自然経過を変える可能性があることが示唆されており.治療計画を立てる際に生存の質を考慮することの重要性が指摘されています。
最近.国際ワーキンググループは.他の疾患の臨床症状であるか.薬剤性であるか（二次性ITP）.明らかな素因がないか（一次性ITP）にかかわらず.すべての免疫介在性血小板減少症の名称としてITPを使用するよう勧告しています。
この閾値は.血小板数100～150×109/Lの安定した健常者のうち.10年以内に原因不明の重症ITPに進行するのは10％未満であるという観察的証拠に基づくものです。
このレビューは成人の原発性ITPに焦点を当てていますが.二次性ITPおよび小児ITPの一部も関連セクションに含まれます。
妊娠中のITPの治療については.この記事で別途説明します（「妊娠中の血小板減少症」参照）。
しかし.診断基準や診断コードのばらつき.病態のマスキングにより未治療の患者もいる可能性を考えると.ITPの実際の発生率や治療を必要とする患者数は不明である。
実際.最近のいくつかの研究では.出産適齢期の女性の発症率が同年齢層の男性よりも高いことが確認されていますが.驚くべきことに.高齢者における発症率の高さや男女間の発症率の有意差はないことも強調されています。
これらの知見が.本疾患の疫学の進化を示すものなのか.あるいは臨床医がITPの診断を確定するために使用する経路の変化を示すものなのかは不明です。
Th1/Th0サイトカインの増加.抑制性T制御細胞の減少.B細胞活性化因子の増加により.外来抗原による刺激に反応して自己抗体が産生されやすくなる。
ワクチンやある種のウイルス感染によって誘導される血小板自己抗体の形成には.分子模倣メカニズムが重要な役割を担っている。
例えば.HIV.C型肝炎ウイルス.ヘリコバクター・ピロリ感染に伴うITP患者では.自己抗体が見つかっている。
これらの抗体は通常.糖タンパク質IIIa内にクラスター化した抗原決定子であり.血小板と交差反応することがある。
抗血小板自己抗体がどのように産生されるのか.また.ピロリ菌感染の場合.なぜ世界各地の患者で治療に対する反応率に大きな差があるのかは.依然として疑問が残りますが.この分子メカニズムは.微生物の減少または根絶がITP患者のほとんどで寛解につながるという考えを支持し.このメカニズムによる自己抗体の産生は.免疫抑制または二次的な免疫障害に伴うものとは異なるかもしれないと考えています
ITPとは異なる。
血小板動態の研究から.多くの患者においてマクロファージおよび血小板産生の免疫介在性阻害がITPの発症に関与していることが.いくつかの証拠から確認されています。
これらの研究には.アポトーシスと巨核球産生の抑制を引き起こすITP患者の血漿／免疫グロブリンGまたはT細胞のin
vitroアッセイ.およびトロンボポエチン（TRA）に対するITP患者の反応が含まれます。
HIV感染に伴うITP患者では.ペルオキシスによる直接的な自己抗体介在性血小板溶解が報告されています。
抗血小板抗体はすべてのITP患者で検出できるわけではなく.薬理学的あるいは外科的手段による抗体による血小板クリアランスとB細胞機能の阻害は一部の患者では効果がないことから.自己抗体によるアポトーシス.抗原逃避.T細胞による血小板破壊.骨髄抑制など他の発症メカニズムが存在する可能性が示唆されます。
特定のウイルス感染症
骨髄抑制療法（例：化学療法.放射線療法）。
先天性血小板減少症
アルコール依存症
葉酸またはビタミンB12欠乏症
骨髄疾患（例：MDS.骨髄線維症.白血病.骨髄に浸潤する他の悪性腫瘍）。
特定の薬物（例：ヘパリン.キニーネ）
自己免疫性血小板減少症（例：移植後紫斑病）。
播種性血管内凝固症候群
血栓性血小板減少性紫斑病
–
溶血性尿毒症症候群
心肺動脈バイパス手術
脾臓貯留
特に.独立した血小板減少症を評価する際には.先天性血小板減少症を考慮する必要があります。
先天性血小板減少症とITPの鑑別は.患者の過去の血小板数や家族の研究などの情報が不足していると困難な場合があります。
米国では.二次性ITPがITP患者全体の約20％を占めています。
感染症が流行している地域では.この割合がもっと高くなる場合もあります（図1）。
表2は.原発性ITPの初期診断に関する最近の国際的なコンセンサス会議の勧告を示したものです。
この勧告では.抗生物質治療に対するITPの反応の地域差（例えば.米国ではH.
pylori除菌後のITPの反応率が低い）や.関連する病歴がない場合のスクリーニング（例えば.すべての患者の免疫グロブリン値の検査）の費用対効果が考慮されていない。
ITPに対する特定の治療の有効性は.独立した最も説得力のある診断基準である。
著者らの臨床経験に基づいて推定された異なるタイプのITPの割合（Cines
et
al,
2009より許可を得て使用）
SLE：全身性エリテマトーデス.APS：抗リン脂質症候群.CVID：共通可変免疫不全症.CLL：慢性リンパ性白血病.APLS：自己免疫性リンパ増殖症候群.ポストトックス
骨髄移植または固形臓器移植後
(Provan
et
al,
2010より引用。）
PCR定量
臨床的に原発性ITPと診断された患者は.しばしば抗核抗体.抗リン脂質抗体.抗甲状腺抗体を有していたり.直接抗赤血球グロブリンが陽性であることが判明しています。
しかし.甲状腺抗体を持つ患者を除いて.原発性ITPの患者が重大な臨床的特徴を持つ他の自己免疫疾患に移行することは稀です。
毎日経口プレドニゾンと免疫グロブリンまたは抗Rh（D）グロブリンの静脈内投与で初期治療を受けた成人の長期予後を決定することは困難で.患者の5～40％が追加治療を受けないと推定されます。
数年にわたる積極的な治療を受けた患者さんでさえ.予後はやや良好です。
全体として.寛解率は罹病期間が長くなるにつれて低下します。
そこで.国際ワーキンググループは.ITPを病気の経過に応じてサブタイプに分けることを推奨しています。すなわち.診断から3ヶ月未満の患者さんは「新規診断ITP」.3〜12ヶ月の患者さんは「持続型」.そして3ヶ月以上の患者さんは「慢性型」です。
なお.「慢性型」とは.12ヶ月以上経過した方を指します。
従来の治療目標は.ほとんどの人が治療毒性を最小限に抑えながら.安全な血小板数30×109/L以上を達成することでした。
この治療法は3つの前提に基づいています：1）血小板数は出血リスクの信頼できる代用指標である.2）医学的介入では原発性ITPの自然経過を変えることはできない.3）出血と薬物毒性がこの病気の負担とQOLへの影響を適切に反映する.です。
これらの仮説のそれぞれについて確認し.議論する。
例えば.他の出血性疾患.外傷.手術が併存していない場合.血小板数が20
x
109/L以上であれば.頭蓋内出血の可能性は極めて低くなります。
血小板が20～30×109/L以下になると.頭蓋内出血が主な出血形態となります。
最近発表された国際コンセンサスパネルの勧告では.「治療法の選択に関する決定に重要な役割を果たす要因として.出血の程度.出血傾向のある併存疾患.特定の治療の複雑さ.活動パターンおよび生活パターン.治療薬の副作用に対する耐性が挙げられる。
患者の過剰なケア.患者の期待.ITP治療薬以外の薬剤など.出血の一因となりうる多くの介入が.出血のリスクを生む可能性があります。”
高齢の患者さんや出血の既往がある患者さんは.よりリスクが高いです。
この方法を用いた最近の研究は.成人におけるITPの自然経過は変化しないという考え方を覆すものと思われます（下記の「初診時の第一選択治療」の項をご参照ください）。
ITP患者の中には.疲労.出血への恐怖.日常生活の制限.重要な職業活動やレクリエーション活動への参加不能.QOLの低下などに悩む人がいるという認識が広まってきているのです。
成人の慢性原発性ITP患者を対象とした無作為化比較試験では.最近承認されたロミプロスチムとエルトロンボパグ（以下のトロンボポエチンの項を参照）という2つのトロンボポエチンが患者のQOLを改善する可能性があると結論づけています。
ITP患者の手術時の血小板の目標値については.国際的なコンセンサスグループによりガイドラインが発表されていますが（表3）.これらは正式な研究ではなく.ほとんどが経験に基づいており.治療は個別に行う必要があります。
et
al,
2010より引用.許可を得て使用）これらの推奨は.ほとんどが正式な研究ではなく.専門家の意見に基づくものです。
血小板増加療法を補完するものとして.出血を防ぐために抗線溶薬が歯科治療の補助として使用されることがあります。
これらの製剤は安全で忍容性が高いが.抗Rh（D）グロブリン投与により.まれに重篤な血管内溶血.播種性血管内凝固.急性腎不全を発症しているため.溶血傾向がある患者や非治療により直接抗ヒトグロブリン反応が陽性の患者では避けるべきであるとされている。
いくつかの非対照試験では.初期治療として経口デキサメタゾンを1～4サイクル投与することで.毒性を増加させずに（追加せずに）効率を改善し.寛解を延長させる可能性が示唆されています。
ある試験では.デキサメタゾン
40mg/d
を
4
日間投与（プレドニゾン
400mg/d
に相当）したところ.初診時の成人の
50%で持続的な寛解が得られました。
別の研究では.デキサメタゾンを14日おきに4サイクル投与した結果.86％の有効性が認められ.74％の患者が中央値8ヶ月の完全寛解を達成しました。
プレドニゾン治療中に行われるより積極的な治療の優劣を確認するための無作為化比較試験が必要です。
また.初期治療として抗CD20抗体（リツキシマブ）とデキサメタゾンの静脈内投与に患者を無作為に割り付けた最近の試験では.デキサメタゾン単独投与と比較して高い割合と期間を示しています。
これらの強化された介入を発症時に適用することが正しい治療方針であることを確認するためには.より長期の追跡調査と最適な治療レジームを用いた対照試験が必要である。
et
al,
2010より引用.許可を得て使用）
40mg/日×4dを2～4週間ごとに1～4サイクル投与
同一用量に対する忍容性の低下。
副作用の発現率は.短期間の使用で減少する可能性がある。
30mg/kg/d
x
7d
vs
8.4d（高用量メチルプレドニゾロン[HDMP]vsプレドニゾン）
x
109/L)を維持していた
0.5-2mg/kg/d
x
2-4w
13%-15
ITPのほとんどの患者さんは.院外での治療が可能です。
脾臓摘出術ができず.直接抗ヒトグロブリン検査が陽性でない患者さんには.血小板が30
x
109/Lを超えるか出血が止まるまでの緊急治療として.副腎皮質ホルモンと免疫グロブリンまたは抗Rh（D）グロブリン（Rh陽性者）を併用した治療を行っています。
血小板輸血は.生命を脅かすような重度の臓器出血や頭蓋内出血の疑いがある場合によく行われます。
初期治療に失敗した患者には.異なるIgG-Fcg受容体に作用する免疫グロブリンと抗Rh（D）グロブリンの静脈内投与と.ビンクリスチンおよびメチルプレドニゾロンの併用が有効であろう。
遺伝子組換え型第VIIa因子は.他の治療に反応せず.できるだけ早く止血する必要がある患者（頭蓋内出血など）のごく少数に試用することができます。
口腔内や鼻腔内の出血を抑えるためにe-アミノカプロン酸やトラネキサム酸を補助的に使用したり.抜歯の管理にトロンビンやフィブリン糊の外用.月経困難症にプロゲステロン製剤を使用したりします。
また.血小板の働きを弱める薬の中止や血圧のコントロールなど.出血のリスクを減らすための一般的な対策を行うことも重要です。
治療開始後1ヶ月で改善の兆しがない場合.あるいは重度のステロイド関連毒性反応が出た場合（表5）.治療法を変更する必要がある。
ごく少量のコルチコステロイドで効果がある患者は少数であり.さらに少ない患者でも隔日療法で治療できる場合がある。
ステロイドの代替薬として，ダナゾール単独またはアザチオプリンとの併用，アミノフェナゾンが使用されます。
しかし.ほとんどの患者さんでは.第一選択療法が無効の場合.脾臓摘出術.リツキシマブ.トロンボポエチンなどの治療法が選択されます。
3分の2の患者は安定した長期寛解を維持し.部分寛解を達成したその他の患者は.より少ない救済療法で治療することが可能です。
脾臓摘出術に反応しないごく一部の患者でも.最終的には支持療法を必要とせずに安全な血小板数を維持することができる。
経験豊富な外科医が行えば.経腹的脾臓摘出術による合併症や死亡率の発生率は低く.その後推奨されるワクチン接種プログラムを行い.全身性発熱疾患の初期症状で抗生物質を投与すれば.致命的な敗血症の発生率は減少する。
高齢者では効果が薄いが.治療が有効かどうかを予測できる信頼できる指標はない。インジウム標識血小板は例外と考えられるが.この方法も広く用いられてはいない。
最近.動脈硬化.肺高血圧.免疫監視機構の障害など.脾臓摘出術の晩期合併症に関心が高まっている。
脾臓摘出術は寛解の可能性が最も高く.費用対効果も高いが.内科医に勧められることは少なく.脾臓摘出術を第二選択治療として選択する患者はほとんどいない。
血小板数は治療後1〜2週間で上昇し始め.血小板自己抗体の除去が有効であることが示唆されますが.より持続的な効果は治療後数ヵ月で認められます。
最初に完全寛解を達成した患者さんは.再発しても効果が持続します。
一方.部分寛解に至った人は.通常1年以内に再発し.一般に再治療しても効果は持続しません。
小規模の非対照試験で.より少量の投与（100mg/w.4週間）でも.作用発現が遅いにもかかわらず.同等の効果があることが示されました。
輸液における重篤な副作用はまれですが.呼吸困難が起こることがあります。
リツキシマブは活動性のB型肝炎の患者さんには禁忌とされています。
リツキシマブはT細胞およびB細胞の持続的な異常と糖鎖ワクチン抗原に対する反応障害を引き起こすことが判明していますが.この所見の臨床的意義は不明です。
これらの積極的な治療を受けた進行性多巣性白質脳症の患者さんにおけるリツキシマブの役割は不明です。
この進行性で致死的な毒性発現の危険因子を特定し.定量化するために.さらなる長期安全性データが必要です。
他の抗CD-20抗体も開発中であるか.臨床試験に入っています。
世界の一部の地域では.その使用はまだ脾臓摘出術後に治療を必要とする患者さんに限定されています。
Fcセグメントに特異的に結合して活性化し.その半減期を延長する4つの同一ペプチドからなる「ポリペプタイドーム」である。
本剤は.週1回皮下投与（1～10ug/kg）されます。
プラセボ対照2群間無作為化第III相試験では.脾臓摘出患者63名と非脾臓摘出患者62名に試験薬を6ヶ月間投与した。
本試験の最終6～8週の時点で.ロミプロスチム投与群の61％.非脾臓摘出群の38％が.治療目標である血小板数50×109/L以上を6週間以上達成し.救援療法は適用されませんでした。
一方.プラセボ群では42名中1名のみがこの目標を達成しました。
ロミスタチン治療を受けた多くの患者は.コルチコステロイドを用いた維持療法を減量または中止し.QOLが改善された。
現在進行中の非盲検延長試験では.ロミプロスチムで治療したほとんどの患者さんの血小板値がより安定し.中には5年半近くロミプロスチムで治療している患者さんもいらっしゃいました。
食事の1時間前または2時間後に服用し.酸抑制剤.乳製品.微量元素サプリメントなどの多価カチオンを含む薬剤や製品の使用後4時間以内には投与してはいけません。
東南アジアの患者に対する初期投与量は.通常量の50％減量すること。
エルトロンボプタがレスルバスタチンまたは他のOATP1B1キャリアを阻害するため.投与量の調節が必要です。
エルトロンボプタの有効性は.臨床試験においてロミプロスチムと同程度であることが確認されました。
6週間にわたる第Ⅲ相臨床試験では.114名の被験者がeltromboptaまたはプラセボに無作為に割り付けられました。
エルトロンボプタを投与された患者は.出血や救援療法を必要とする可能性が低く.補助療法も少なくてすみました。
同様の結果は.別の6ヵ月間の第III相臨床試験でも報告された。
現在進行中の非盲検延長試験では.治療効果が2年まで持続することが報告されている。
と
etreophora
は一般に良好な忍容性を有していた。
TRA治療開始後1年以内に.一部の患者で骨髄系レチクリンの増加が観察されました。
しかし.骨髄障害の徴候による治療失敗はまれであり.ほとんどの場合.可逆的である。
TRAに関連する骨髄線維症の発生率と自然経過を説明し.これらの所見を他のITP治療薬の骨髄組織学への影響と比較するためには.より長期的な研究が必要です。
TRAを徐々に中止し.モニタリングを強化し.他のITP治療薬を早期に追加することで.このような毒性を回避または軽減することができるかもしれません。
ロミプロスチムに関する全ての研究をまとめて分析したところ.治療群とプラセボ群の間で血栓塞栓症の発生率に有意差はありませんでした（それぞれ8と10/100/year)。
ITP患者を対象としたエトリボプラット治療の研究の包括的な分析では.エトリボプラットで治療した377患者年のうち17人が血栓塞栓症の合併症を発症しています。
プラセボ投与群ではそのような事象は記録されませんでしたが.この薬剤の使用は26患者年に限定されました。
TRAに関連した血栓塞栓症の多くは.既存の動脈硬化や血栓症の危険因子を持つ患者において発生し.その血小板数はほとんど正常か減少していた。
エルトロンボプタがC型肝炎患者の静脈血栓症のリスクを高める可能性があるという最近のエビデンスや.一部の患者ではITP自体の血栓症素因があることを受け.TRAに関連する血栓塞栓症の発生率に関する追加研究や潜在的危険因子の特定が承認されました。
RomisetinとEtreophoraの対照試験では.血液学的新生物の発生率は低く.治療群とプラセボ群では同程度でした。
骨髄異形成症候群に伴う血小板減少症の患者を対象とした試験において.ロミプロスチムは少数の個体で循環ナイーブ細胞の一過性かつ可逆的な増加を引き起こしましたが.白血病性変化の発生率は治療群とプラセボ群で有意差は認められませんでした。
前臨床試験において.ヒトの臨床用量の数倍のエルトロンボプタを投与した幼若なげっ歯類で白内障の形成が観察された。
エルトロンボプタの臨床推奨用量における白内障発症の危険因子が明らかになるまで.定期的な眼科検診を実施する必要があります。
しかし.これらの薬剤は安全性が低いため.一般に一次治療や二次治療に反応しない.あるいは適さない患者にのみ使用される。
ビンクリスチンアナログはほとんど使用されず.まれに造血幹細胞移植が選択される。
抗体産生.血小板産生.クリアランスに作用する新薬が開発中である。
成人ITPの第二選択と第三選択の治療法（Provan
et
al,
2010より引用.許可を得て使用）
A
5mg/kg/d
x
6d
に続いて
2.5-3mg/kg/d
（血中濃度を
100-200ng/ml
に制御）。
ごく一部で最大50%-80%まで
200mg
1日2-4回投与
の完全寛解または部分寛解.40%
の報告もあり
ヶ月
が中央値
119±45
ヶ月の寛解を持続し.ダナゾールの治療期間の中央値は
37
ヶ
月であった。
75-100mg
腹部膨満感.食欲不振.悪心.メトヘモグロビン尿.G6PD
欠損者における溶血性貧血。
375mg/m2/w×4（より低用量でも有効な場合がある）。
週間
まれに進行性多巣性白質脳症
治療が有効な人は数ヶ月から数年後に再治療が必要な場合がある
25～75mg
1日1回経口投与
1～10ug/kg
毎週皮下注射
x
109/Lの患者において>50
x
109/Lに上昇）
病態の理解が進むにつれ.「原発性ITP」という言葉は.根本的な原因が不明で.発症経路が解明されていない患者さんの割合が減少しています。
血小板減少症の役割は依然として不明であり.臨床的にモニターすることはできませんが.ほとんどの患者において.TRAは抗体を介した血小板クリアランスをコントロールすることができます。
自己抗体のスクリーニングやクローン化を非常に効果的な手段で行い.その抗原性エピトープを同定し.血小板抗体ができやすい外部抗原を見つけることで.合理的な治療法を探ることは可能である。
発症に関与するB細胞やT細胞のクローンを同定することで.薬剤のモニタリングが強化され.治療法の選択肢が広がることが期待されます。
出血リスク.病態.効果的な治療のためのマーカーがない場合.血小板数は.正確性に欠けるものの.代替マーカーとして使用することが可能です。
IWGの報告書では.難治性ITPの患者は「まだ自然寛解を経験する可能性があり.可能であれば強力な治療は延期すべき」と提言しています。
しかし.この勧告は.早期に強力な治療を行うことで高い完全寛解率を達成した研究によって疑問視されています。ただし.これらの治療の長期的な効果と毒性は.長期間の追跡調査を伴う対照試験でまだ決定される必要があります。
しかし.副腎皮質ステロイドの毒性や脾臓摘出術の長期的な影響が患者や医師の選択に影響し.この方法は治療を受けていない患者のQOLの低下につながる。
リツキシマブは比較的副作用が軽いが.多サイクル免疫抑制療法の影響は.多数の患者や追跡調査後.脾臓摘出術との比較で評価されていない。
TRAは維持療法の重要性とコストに挑戦する新しい治療選択肢として有望だが.長期安全性調査がまだ必要である。
抗体産生.血小板形成.クリアランスに作用する新薬が開発中です。
ITPに対する理解と治療は近年著しく進歩しており.今後も進歩し続けるでしょう。
使用が承認されていない薬剤：ITPの治療に使用が承認されているのは.ガンマグロブリン静注用.抗Rh（D）グロブリン.ロミプロスチム.エルトロンボプタのみです。
この記事で取り上げたITPの治療薬以外の薬剤は.非承認薬です。
Cuker,
MD,
MS,
Hospital
of
the
University
of
Pennsylvania,
3
Dulles,
3400
Spruce
Street,
Philadelphia,
PA
19104;
TEL:
(215)
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