概要 目的 膵神経内分泌腫瘍は.多発性転移が生じると手術不能になることが多く.化学療法や放射線療法が効きにくい.珍しい緩徐に進行する腫瘍である。 ペプチド受容体放射性核種治療は新しいアプローチであり.本論文では90Y-成長阻害剤アナログ（[90Y C(DOTA)0,Tyr3]octreotate, 90Y-DOTATATE）の有効性を検討した。 方法 Growth inhibitor receptor imagingによりGrowth Inhibitor receptor陽性と診断された進行性膵臓神経内分泌腫瘍患者6名に90Y-DOTATATEを累積線量7.4MBq/m2で投与し.それぞれ6〜9週間の間隔で3〜5回の治療を完了させた。90Y-DOTATATEを30分かけて静脈内投与し.投与前後にリジンを点滴する。 副作用は.各単回投与後に米国国立がん研究所の評定尺度を用いて評価しました。 最終治療終了から8週間後にWHO基準で有効性を評価した。 腎障害1名.白血球増加1名.吐き気3名であった。 結論 PPRTは.転移性および手術不能の膵臓神経内分泌腫瘍に有効である。 成長抑制性受容体（SSTR）には.SSTR1.SSTR2.SSTR3.SSTR4.SSTR5の5つのサブタイプがあり.ほとんどの膵臓神経内分泌腫瘍細胞で成長抑制性受容体が過剰発現しており.SSTR2が最も多く存在しています [1]（Panagement of Growth Instinctory）。 天然成長阻害剤は5つのSSTRに対して同じ親和性を持つが.オクトレオチドはSSTR2に対して最も強い親和性を持ち.111In.99Tcm.90Yおよび177Lu標識オクトレオチドもSSTR2に対して強い親和性を持つ。111Inまたは99Tcm標識成長阻害剤類似体は神経内分泌腫瘍の局在診断に使用でき.90Yまたは177Lu標識成長阻害剤類似体は.腫瘍の診断および腫瘍の診断に使用され.さらにSSTR2に対しても強い親和性を持つ。 177Lu標識成長阻害剤アナログは.神経内分泌腫瘍を治療することができる[2]。 神経内分泌腫瘍に対するペプチド受容体放射性核種治療（PPRT）は新しい治療法であり.我々は中国で初めて膵臓神経内分泌腫瘍6例に対して[90Y C(DOTA)0,Tyr3]octreotate を使用した。 1.方法論 1.1 臨床データ 膵臓神経内分泌腫瘍の患者6名.平均年齢47.7歳。 6例すべてに肝転移があり.うち2例は骨転移を.1例は腹部転移を伴っていた。 3例は動脈塞栓術を伴う化学療法で.いずれも5-フルオロウラシル.マイトマイシン.エピアマイシンを用いた。1例はオクトレオチドマイクロスフィア（セレン）による治療であった。 1.2 対象基準 まず.超音波.CT.ソマトスタチン受容体シンチグラフィー（SRS）により遠隔転移の存在が確認され.外科的治療が不可能であること。 90Y-DOTATATEの累積投与量を7.4MBq/m2とし.平均6～9週間の間隔で3～5回に分けて治療した。 方法は.生理食塩水500mlにリジン9gを静脈内投与し.約1.5時間かけて投与しました。 この後.90Y-DOTATATEを生理食塩水100mlに溶かし.30分かけて点滴で仕上げます。 最後に750mlの生理食塩水に15gのリジンを加え.約2時間で点滴を終了しました。 2日間隔離病棟で観察し.状態の変化を見る。 1.4 フォローアップ 治療前に定期的な血液検査.尿検査.肝機能.腎機能および対応する血清腫瘍マーカーを実施した。 治療後.毎週血液と尿のルーチンをチェックし.2週間ごとに肝臓と腎臓の機能をチェックし.血清腫瘍マーカーを測定した。 有効性の判定はWHOの基準で行い.副作用は米国国立がん研究所のグレード判定基準（NCIGC）に従って評価しました。 2.結果 膵神経内分泌腫瘍6例について.最終治療後にCTまたは超音波検査を行い.WHOの基準に従って判定した。 血清腫瘍マーカーの変化を表2に示す。 症例1 女性.38歳.持続的な下痢で入院した。 臨床診断の結果.「膵尾部・脾臓摘出術」を行い.膵臓周囲リンパ節転移を伴う高分化型膵尾部内分泌癌と診断された。 DOTATATE投与により体重が2kg減少し.血清ガストリンが180ng/Lから389ng/Lに上昇したが.CTでは肝内病変に変化が見られなかった。 症例2 女性 38歳 初発症状は反復性嘔吐。 ファイバースコープによる胃カメラで十二指腸球部潰瘍を認め.磁気共鳴画像装置（MRI）で肝臓左葉の内側セグメントに直径5.3cmの腫瘤影を確認した。 血清ガストリン値は1000ng/Lであり，臨床診断は肝内転移を伴うガストリノーマとされた． SRSでは膵頭部.肝臓.左胸郭.右大腿骨に複数の成長阻害剤受容体発現病変を認めた。90Y-DOTATATEによる5クール治療で4kgの体重減少を認め.MRIでは直径11.5cmの肝内転移が拡大.血清ガストリン値1000ng/Lを認めた。 病気の進行 症例3 女性 48歳 下痢のため入院.CTで肝臓に多発性転移と門脈に腫瘍血栓を認め.手術不能と診断された。 臨床診断：肝転移を伴うガストリノーマ。 酸の抑制のためにプロトンポンプ阻害薬とともに90Y-DOTATATEを4コース投与され.4kg体重が増加した。 ガストリン値は155ng/Lで.CTでは肝内転移病巣の大きさに変化はなかった。 症例4 女性 46歳 初発症状として両下肢に発疹が見られた。 腹部CTでは.複数の肝内転移病巣を認めた。 病理組織学的診断では.膵体尾部の高分化型神経内分泌癌と膵周囲リンパ節転移で.腹腔動脈.肝動脈.上腸間膜動脈に5-Fu.マイトマイシン.エピを灌流する化学療法を4回実施した後.膵体尾部と膵周辺リンパ節に転移が認められた。 アドリアマイシン.IL-2を投与したが.治療効果はなかった。 90Y-DOTATATEを4コース投与.体重2kg増.壊死性遊走性紅斑の消失.そう痒症の大幅な軽減.インスリンの中止.食事管理のみで十分な血糖値が得られた後.CTでは最大の肝内転移の径が3.0cmから CTでは.最大の肝内転移の直径が3.0cmから1.8cmに減少し.グルカゴンは580ng/Lから402ng/Lに減少し.病状は軽快していた。 症例5 女性 51歳 両下肢の発疹.舌炎.睾丸炎を初発症状とする。 腫瘍は膵体尾部に位置し.周囲組織と癒着し.豊富な血液供給を受けて外生的に増殖していた。 術後病理検査：膵臓グルカゴノーマ（膵臓本体）。 腹部超音波検査後：高エコーの肝内占拠が3箇所あり.肝転移が考えられた。 肝動脈塞栓化学療法を2回行い.レジメンは5-Fu.マイトマイシン.エピアマイシンを使用しました。 上腹部CT：肝内多発性転移消失。1年後.舌痛症.口内炎.体重減少が再発。 90Y-DOTATATE治療4コース後.体重6kg増加.角膜炎と舌炎が完全に消失し.インスリンの投与を中止した。 /Lから816ng/Lとなり.軽度の寛解を示しました。 腹部小病変2個が消失したため，外科的介入の機会を得て，2.7cmの病変を腹腔鏡下に摘出した。 症例6 64歳男性 糖尿病を呈した。 臨床的にはグルカゴノーマと診断され.腹部CTで肝臓に多発性転移を認め.骨スキャンで骨転移は明らかであった。 SRSでは肝内成長因子受容体過剰発現病変が多発した。 上記治療法の予後が悪いため.90Y-DOTATATEの4クールレジメンを選択したが.治療後に体重減少.CTで肝内転移病変の増加が確認された。 症例2は.90Y-DOTATATEを累積線量18.7GBqで5コース投与された。最後の投与から3カ月後にBUNとCrが上昇し始め.BUNは255mg/L.Crは17mg/Lで.NCIGC基準によるグレード2の腎毒性と一致している。 白血球は4回目の治療で3.5×109/Lとなり.9週目には正常値に戻りました。 また.投与後24時間以内に3名に吐き気が認められましたが.肝機能に異常が生じた症例はありませんでした。 膵神経内分泌腫瘍細胞は成長阻害剤受容体を過剰発現する傾向があり.成長阻害剤受容体を介した標的診断・治療は膵神経内分泌腫瘍の新しい診断・治療法となっており.海外の学者は転移性・手術不能の神経内分泌腫瘍に対するPPRTを望ましい方法として積極的に提唱しています。 神経内分泌腫瘍の多くは希少な腫瘍ですが.その多くはゆっくりと進行し.転移すると有効な治療法がないのが現状です。 この6年間で合計25例の神経内分泌腫瘍を治療し.1例が部分寛解.3例が軽度寛解.16例が安定した状態であることを確認しました。 本論文の膵神経内分泌腫瘍6例のうち.2例は軽度の寛解.2例は安定した状態であったが.2例は進行が続いている。 サンプル数は少ないが.PPRT治療は一定の効果が得られた。 海外PPRTは.30年の歴史を経て.現在に至っています。 当初.転移性神経内分泌腫瘍の治療に[111InCDTPA0]オクトレオチドの高用量.最大20-100GBqの累積線量が用いられた。 一定の効果は得られたが.白血病や骨髄異形成症候群などの合併症が現れ.111Inの物理特性が治療に適さないことが判明した[7]。 90Y標識の成長阻害剤アナログである90YCDOTA0-Tyr3-Octreotide（90Y-DOTATOC）が最も使われているのは[2].90Yの物性による。90Yは物理的半減期2.7日.組織内距離1.2 cm.最大エネルギー2284 KeVで純β線を放出し.90Yより有効。 DOTATOCは[111InCDTPA0]octreotideよりも有効であり.10-30%の症例でCRおよびPRが得られる。 しかし.腎毒性および血毒性は.依然として合併症の可能性があります。 177Luは90Yよりも小さな病変に適している。177Luはベータ線とガンマ線の両方を放出し.物理的な半減期は6.7日である。 最大β線エネルギーは497keV.組織内照射範囲は2mm。オランダのErasmus Medical Centreで神経内分泌腫瘍患者504名に[177Lu-DOTA0,Tyr3]Octreotate（177Lu-DOTATATE）が投与されました。 このうち有効性評価対象症例は131例で.CRが3例（2％）.PRが32例（26％）.MRが24例（19％）.SDが44例（35％）.PDが22例（18％）であった。 副作用は504名の患者さんで分析され.一般的な副作用は依然として血液毒性であり.可逆的な肝毒性が2名の患者さんに起こり.後に骨髄異形成症候群が3名の患者さんに診断されました。 放射性核種標識成長阻害剤アナログは.進行性の神経内分泌腫瘍に有効な治療法を提供し.これが広く普及すれば.転移性の神経内分泌腫瘍や手術不能な神経内分泌腫瘍に対する治療法として選択されることになるでしょう。 しかし.骨髄や腎臓は放射能を制限する重要な臓器であり.治療法や放射性核種の異なる対照臨床試験を行い.副作用の軽減や有効性の向上をさらに進める必要がある。