神経内分泌腫瘍（NEN）は.生物学的特性と臨床症状の両面において.固形腫瘍の中で最も異質なものの一つである。 固形がんは一般的に発生臓器によって命名され.病理学的には組織学的特徴によって分類されるが.NENについては様々な臨床命名法.分類法が存在する。 これらは.発生学的起源に基づいて前腸.中腸.後腸 NEN に.腫瘍の発生解剖学的部位に基づいて肺.膵臓.胃腸 NEN に.分泌ペプチドとノイラミンに基づいてインスリノーマ.ガストリノーマ.グルカゴン マ.血管作動性腸ペプチド腫瘍.成長抑制腫瘍.その他の NEN に.分泌ホルモンが臨床症状を引き起こすかどうかに基づいて機能性および 非機能性 NEN に分類されます。
神経内分泌腫瘍の経過や転帰には.発生した解剖学的部位.組織型.悪性度.分化度.ホルモン分泌など多くの要因があります。 WHOでは.胸部（肺.胸腺を含む）NENと胃腸膵臓NENについて病理組織型により異なる名称と等級付けをしており.胸部NENは.分化度がG1.G2のものは定型カルチノイド腫瘍.異型カルチノイド腫瘍と名づけています。 消化器膵臓NETは.神経内分泌腫瘍（NET）と総称される。 したがって.NEC患者の臨床的および組織学的な命名法は.医師の治療戦略にとって極めて重要である。 医師が治療戦略を立てる際には.腫瘍そのものの生物学的性質.臨床病期.治療の目的など.多くの要素を考慮する必要があります。
具体的には.以下のような要素を考慮します。
(1) 腫瘍の病期：限局性か広範囲か.肝転移のみか全身転移か.切除可能か切除不能か.腫瘍の大きさは大きいか小さいか。
(2) 腫瘍の成長速度：安定期か進行期か.成長速度が速いか遅いか。
(3)原発部位が膵臓または非膵臓の場合。
(4) 腫瘍の悪性度：高分化型か低分化型か。
(5)ホルモンの状態：機能的か非機能的か。
(6)治療の目標：進行を遅らせること.または負荷を軽減すること。
(7)治療による副作用：軽度か重度か。
症状のコントロール
ホルモン過剰分泌を伴うNETの症状コントロールには.成長抑制アナログ（SSA）が主な治療薬となります。 オクトレオチドには短時間作用型と長時間作用型の製剤があり.患者さんの症状緩和に応じてオクトレオチドの投与量を増やしたり.投与間隔を短くしたりして調整することが可能です。 また.Lanreotideには.徐放性製剤と長時間作用性製剤があります。 どちらのタイプのSSAも.成長阻害剤受容体（SSTR）2に対する高い親和性を中心に.類似した作用機序を有しています。 Pareotideは主にSSTR1,2,3,5に対して高い親和性を持ち.SSTR1,5に対してはOctreotideやLanreotideの30～40倍の親和性があります。 成長阻害剤アナログは.グルカゴン分泌を阻害することにより.インスリノーマの低血糖症状を悪化させる可能性があることに留意することが重要である。
腫瘍の増殖抑制
まず.医師が明らかにしなければならないのは.病気の重症度.すなわち腫瘍のステージです。 限局期の腫瘍には根治的な外科的切除が第一選択となり.外科的切除が不可能な拡大期の患者さんや転移病巣のある患者さんには.腫瘍の分化の程度によります。 高分化型（G1またはG2）の転移性患者には.亜全摘術が検討される。高分化型の症候性または進行性のNETには.全身療法が第一選択となることが多い。 薬物療法の選択は.膵臓や膵臓以外など腫瘍の発生部位によって行われます。 腫瘍量が多い.進行が早い.症状があるなどのpNETに対しては.化学療法はSSAや分子標的薬よりも腫瘍を大きく退縮させることができ.肝臓に限局した転移に対しては.肝動脈塞栓術も重要な選択肢のひとつとなります。
1.高分化型NET
(1）ホルモンの過剰分泌による症状の抑制に加え.2つの第III相臨床試験（PROMIDおよびCLARINET）により.SSAは腫瘍の成長を抑制する効果があることが証明されています。
(2) ペプチド受容体放射化療法（PRRT）は.欧州では1990年代から手術不能および転移性NETの治療法として承認されており.レトロスペクティブ臨床研究では0～37％の効率が示されているが.pNETは中腸NETよりも有効であるとされている。 .
(3).インターフェロン治療.進行性NETに対するαインターフェロン単独またはオクトレオチドとの併用療法は.多くの研究により.一定の臨床効果が認められていますが.毒性.特に肝転移を有する患者に対する毒性のため.標準治療に失敗した患者に用いられることが一般的となっています。
(VEGF を標的とするスニチニブと mTOR 経路を標的とするエベロリムスは.それぞれ患者の PFS を有意に延長することが示されています。両薬剤は.切除不能な局所進行性または転移性の pNET に対して承認されています。PFS の延長は両クラスで非常に似ており.プラセボと比較して約 6 ヶ月延長するため.pNET に対する臨床選択はより患者 の許容範囲が異なる。 最近.RADIANT-4試験で.エベロリムスが非機能性GIおよび肺NETのPFSを有意に延長することが証明されました。
(5）.腫瘍量の多いNET.進行の早いNET.症状のあるNETに対して化学療法を行うことができる。pNETに対しては.標的薬やSSAによる治療が失敗した後.化学療法は腫瘍量を減らすことにより.より効率的に症状をコントロールできる可能性があるためである。 進行性の非PNETに対しては.他の治療法がない場合に化学療法を検討することもあります。 ストレプトマイシンやテモゾロミドがより一般的な化学療法剤である。 ストレプトゾトシンは.ヨーロッパ以外の多くの国では入手できず.毒性も強い。 そのため.pNETの治療にはtemozolomideとcapecitabineの併用がより一般的に使用されており.より優れた有効性と安全性を示しています。
(6）.肝転移に限局したNETの治療には.肝臓への動脈塞栓術の介入が一般的である。 塞栓療法単独.化学塞栓療法.選択的90Yマイクロスフィア内照射などである。
2.低分化型NEC 現在の治療法は.依然として白金とVP-16の併用療法（EPレジメンなど）が選択されています。 このレジメンは発症が早く.効率が良いのですが.寛解期間が短いのが難点です。 Ki-67<55%のNECでは.Ki-67≧55%のNECと比較して化学療法の効果は低い（15%対42%）が.患者の生存期間は長い（14ヶ月対10ヶ月）と報告されている。 テモゾロミドとカペシタビンの併用も.このタイプの腫瘍には有効な治療法です。 しかし.上記の2つのレジメンを比較した臨床試験結果は不足しています。
現在.進行性NENに対する治療法の選択肢は増え続けており.臨床医にとってチャンスであると同時に課題でもあります。 患者さん一人ひとりに合った治療方針を立てるには？ 患者さんの発生部位.腫瘍の負荷.増殖速度.ホルモン分泌の状況.病理学的悪性度.様々な治療法の特徴を十分に理解してこそ.患者さんに合った治療を行うことができ.課題を患者さんの利益につなげることができるのです。