概要 神経内分泌腫瘍は，消化器，肝臓，膵臓，肺などに好発し，耳鼻咽喉科・頭頸部外科の発展と診断・治療の向上に伴い，頭頸部の神経内分泌腫瘍に対する理解がさらに進み，徐々に注目されてきている。 キーワード：頭頸部.神経内分泌腫瘍.鼻腔神経内分泌腫瘍
神経内分泌腫瘍（アミンプレカーサーの取り込みと脱炭酸.APUD）は.アミン前駆体を取り込み.それを脱炭酸して関連製品を生産する能力を持つ腫瘍性生物群である。 この腫瘍は.病理組織学的にオルガノイドの成長パターンを持ち.細胞が銀を好むこと.一連の免疫組織化学的マーカー.そして超微細構造的には電子顕微鏡で密な顆粒である分泌顆粒によって特徴付けられる。 これらの腫瘍は.消化管.肝臓.膵臓.肺.皮膚.喉.甲状腺.副鼻腔に発生する可能性があります。 医学の発展に伴い.これらの腫瘍の診断と治療のレベルは絶えず向上しており.治療法には手術.放射線治療.化学療法.内分泌療法などがあります。 山東省銭富山病院二腺外科 張美氏
頭頸部の神経内分泌腫瘍は臨床症状が多様で.治療や予後も様々であるため.正しい診断が重要です。 この診断と鑑別診断には.免疫組織化学的検査が大きな役割を果たします。 上皮性腫瘍.軟部腫瘍.リンパ腫を区別するためのマーカーです。 CAM5.2；結合組織腫瘍マーカー；波形タンパク質；リンパ腫マーカー：各種BおよびT細胞に対する抗体.白血球共通抗原（LCA）。 (ii) 神経内分泌マーカー：ニューロン特異的エノラーゼ（NSE）.S-100タンパク質.シナプトフィシン.グリア線維酸性タンパク質（GFAP）.クロモグラニン.タンパク質遺伝子産物9.5.Leu7.など（表1）。 (iii) 神経ペプチドのマーカー（表2）。 良性腫瘍と悪性腫瘍を区別する抗体がないため.診断はやはり組織検査に頼らざるを得ない。
表1 神経内分泌腫瘍の免疫組織化学的マーカー（一部抜粋
抗体
パラガングリオーマ
非定型カルチノイド腫瘍
小細胞神経内分泌癌
嗅覚細胞がん
メラノーマ
CAM5.2
–
+
+
±
– + ±
イーエムエー
–
+
+
–
–
内頸動脈内膜剥離術
–
+
+
–
–
クロモグラニン
+
+
+
+
–
エヌエスイー
+
+
+
+
+
S-100 タンパク質
+
–
–
+
+
ジーファップ
+
–
–
–
– –
カルシトニン
–
+
+
±
–
表2 喉頭の神経内分泌腫瘍に関連する神経ペプチド
典型的なカルチノイド腫瘍
血管運動性腸管ペプチド
5-ヒドロキシクロム
小細胞神経内分泌癌
成長抑制ホルモン
ベータエンドルフィン
非定型カルチノイド腫瘍
ハンガエル皮膚色素
副腎皮質刺激ホルモン（Adrenocorticotropic hormone
カルシトニン
フロゲリン
カルシトニン遺伝子関連ペプチド
β-エンドルフィン
ガストリン放出ポリペプチド
カルシトニン
神経ペプチドY
カルシトニン遺伝子関連ペプチド
ニューロヒポクレチン
ガストリン放出ポリペプチド
5-Hydroxypigment（ヒドロキシピグメント
グルカゴン
成長抑制ホルモン
ヒト絨毛性ゴナドトロピン
パラガングリオーマ
グルカゴン
カルシトニン遺伝子関連ペプチド
神経ペプチドY
メチオニンエンケファリン
ニューロヒポクレチン
神経ペプチドY
5-Hydroxytryptophan（ヒドロキシトリプトファン
5-Hydroxytryptophan（ヒドロキシトリプトファン
成長抑制ホルモン
成長抑制ホルモン
サブスタンスP
サブスタンスP
鼻腔神経内分泌腫瘍の病理と病期分類】 Silva [1] は.鼻腔神経内分泌腫瘍を.嗅覚分化を伴う/伴わない神経芽腫と鼻腔神経内分泌癌の2つのサブタイプに分類している。 嗅覚神経芽腫の組織形成は.神経原性が示唆されているが.免疫組織化学的.超微細構造および癌遺伝子研究に基づいて神経内分泌系の病因が示唆されているものもある。 組織学的検査では.腫瘍細胞がローブ状に配置され.神経細胞や神経原性の線維性塊が血管や線維に富む間質で分離され.柱状細胞に囲まれたロゼット構造になっていることが明らかになった。 細胞遺伝学的には.8番染色体のトリソミックと11番と22番染色体の相互転座.t(11,22)(q24,q12) [2,3] によって示され.8番染色体のトリソミックはSzymas [4] によっても分子細胞遺伝学の手法.比較ゲノムハイブリッド法（CGH）によって示されました. t(11,22) (q24,q12)。 P53 遺伝子の変異は.嗅神経芽腫の初期発生と進行には密接に関連していないが.再発腫瘍細胞亜集団の一部では.P53 遺伝子の変異は嗅神経芽腫の初期発生と進行に密接に関連していないことが示唆された。 その再発腫瘍の特定の細胞亜集団でP53遺伝子の過剰発現が認められ.標本のP53タンパク質の免疫染色は軽度から中等度の陽性であったことから.P53遺伝子の過剰発現は特定の嗅神経芽腫の高い再発感受性と攻撃性に関連している可能性がある。
Kadish [7]は嗅神経芽腫を3期に分類した。A期は腫瘤が鼻腔内に限局.B期は腫瘤が副鼻腔に進展.C期は腫瘤がさらに眼窩.頭蓋底.頭蓋内.頸部リンパ節または遠隔転移に進展したもの。 Hyamsは.腫瘍組織の葉状構造.細胞分裂期.核の多形性.花輪状構造.腫瘍の壊死に基づいて等級付けを提案した。分化度の高い腫瘍はIおよびII度.分化度の低いものはIIIおよびIV度に分類されたが.その復帰予後は.病期・等級に基づいて有効に判断されなかった。MoritaとFootらは病理等級を予後に影響する唯一の信頼できる因子として考慮したが.一方では.Mr． バージニア大学のPolin levineら[8]は.病理学的グレードIIとIIIの腫瘍を持つ患者の生存率にそれぞれ統計的な違いはないと報告した。HyamsグレードIIの9例中6例はB期.3例はC期で.75％が補助療法に反応し.89％が無再発で腫瘍が原因の死亡例はなかった； HyamsIII10例中1例はB期.9例はC期であった。 Hyams IIIの10例のうち.1例はB期.9例はC期であった。62.5％が補助療法に有効で.50％が無再発.腫瘍による死亡は2例であった。 KadishとElkonらは.臨床病期がより重要な予後因子であることを示唆した。
[鼻腔神経内分泌癌】 鼻腔神経内分泌癌も嗅神経芽細胞と同じ神経上皮から発生することがあるが.組織学的には比較的低分化である。 免疫組織化学：NSE（+）.シナプトフィシン（+）.クロモグラニン（+）.時にニューロフィラメント蛋白（+）.Leu（+）を認めることがある。） 現在では.いくつかの文献で報告されている副鼻腔の未分化小細胞がんがこのカテゴリーに属すると考えられている。min[9]は.嗅神経芽腫は直径約150-350 nmの密な顆粒を多数含む樹状突起と縦方向に配列した神経管.時折シナプス結合を持つ一貫した円形の有核細胞を示すと示唆した。神経内分泌がんは細胞質を欠いた小さな円形の細胞が近接して配列し.成熟した細胞を欠いている 神経内分泌癌は.細胞質を欠いた小さな円形の細胞が密に配列しており.神経芽細胞様の外観を欠き.上皮様の外観を有しています。 嗅神経芽腫との大きな違いは.鼻腔神経内分泌癌ではCytokeratin(+)などの支持細胞が存在しないことである。
最初に報告された症例（Ray chowdhuri, 1965）は.髄膜炎を伴う前頭葉膿瘍で死亡した女性の剖検で.前頭葉中隔洞の小細胞癌が発見されたものであった。 このような症例は珍しく.認知度も低いため.喀血などの初期症状を呈した患者さんや.がん細胞が見つかった場合.医師は肺に注目し.鼻づまり.鼻血.視力変化などの症状が出るまで上気道の精密検査を怠ることが多いようです。 この時.その範囲は比較的大きいのですが.病理学的には肺の小細胞癌と似ており.核が密に染色され.細胞質が少なく.細胞が網状.紐状に配列しています。 しかし.テント上皮細胞がんは.早期に転移しにくく.広範囲に転移しにくいという特徴がある一方で.局所的に再発しやすいという特徴があります。 そのため.治療は外科的切除.放射線療法.化学療法が一部の患者には可能である[11, 13]。
嗅神経芽腫の治療法］バージニア大学のポリン・レヴィーン氏は.1976年から1994年までに治療した34人の患者を検討し.嗅神経芽腫患者の生存率は.頭蓋顔面手術の導入と放射線療法および化学療法の発展により.37.5％から82％に上昇したと結論づけた。 現在治療中のKaclish病期a.Bの患者は生存率が高く.Spauldingらは術前放射線治療（50Gy）＋頭蓋顔面手術がより良い成績になると提唱しているが.Elkonらは併用治療と単体治療の選択肢についてより議論があるとし.Levine.Spauldingらは術前・術後の補助化学療法に術前放射線治療＋頭蓋顔面手術.（と）を提唱しています。 嗅神経芽腫は化学療法にも感受性があり.1回の治療で効果が出やすいこと.高用量化学療法に自家骨髄移植を併用することで治療成績が向上する可能性があることを示す証拠があります）。 化学療法の症例数が増え.新しい化学療法レジメンが提案されれば.将来的には最適な化学療法レジメンが特定され採用されるかもしれない。 術前放射線治療に対する腫瘍の反応を解析すると.2/3の患者は20%以上.ほぼ1/2の患者は50%以上範囲を縮小していることが判明した。 しかし.アジュバント療法だけでは.C期の病変をB期まで縮小し.外科的完全切除を容易にすることができるため.完全に病気を治すことはできません。 また.補助療法の結果.頭蓋内病変が完全に退縮した場合でも.探索手術を行い.腫瘍細胞が潜伏している可能性のある前頭蓋底の骨板を切除する必要があります。
頸部の神経内分泌腫瘍には.喉頭腫瘍.小細胞神経内分泌癌.傍神経節腫（前二者は上皮由来.傍神経節腫は神経由来）.メルケル細胞癌などがあるが.これらの腫瘍の診断には.成長抑制受容体の特性を利用してシンチグラフィー.即ち MRIの結果と一致し.感度・特異性が高く.MRIでは発見しにくい小さな病変や転移を発見でき.直径5mmまでの腫瘤を表示することが可能です。 さらに.成長阻害剤やその類似体であるオクトレオチドなどは.頸部の神経内分泌腫瘍の治療に用いることができます。 内分泌系に対する抑制効果に加えて.腫瘍自体の成長も抑制する効果があり.オクトレオチドがシグナル伝達や細胞成長を調節する役割を持つ受容体に結合し.治療反応が成長阻害剤受容体のサブタイプに関連し用量依存的になる可能性も考えられます[16]。 報告された症例では.治療中に腫瘍の継続的な増殖の兆候は見られず.MRIでは病巣の一部が瘢痕に置き換わっており.外科的に切除できない患者さんや手術後の再発に対して有効な治療法です。 副作用としては.胆汁汗酸の吸収に一部影響を与え脂肪吸収不良を生じるため脂肪便や下痢が表出する場合があります。
喉頭非定型カルチノイド腫瘍は.喉頭の神経内分泌腫瘍の中で最も多く報告されており.ほとんどが男性で.しばしば声門上部に発生し.22％が皮膚転移を伴う。 病理学的には.喉頭非定型カルチノイド腫瘍は中分化神経内分泌腫瘍で.細胞が網状.帯状の構造に配列し.オルガネラまたは偽腺パターンを示し.ポリゴン細胞.細胞質の好酸性染色.分裂期細胞が多く見られ.粘液は可視である。 間質にアミロイドの沈着を認める標本もある（甲状腺髄様癌に類似）。 免疫組織化学的：EMA（+）.CEM（+）.ケラチン（+）.時にカルシトニン（+）.成長抑制ホルモン.5-hydroxytryptamine.ACTH.その他のペプチドもある。 パラガングリオーマや甲状腺髄様癌との鑑別が必要：パラガングリオーマはカルチノイド腫瘍や甲状腺髄様癌よりも予後が良いので鑑別診断が重要：ケラチン（-）.EMA（-）.CEA（-）.カルシトニン（-）；甲状腺髄様癌は光学顕微鏡や組織化学的にはカルチノイド腫瘍と似ているので臨床と甲状腺画像検査と合わせて判断する必要があります。 鑑別は.臨床と甲状腺画像検査に基づいて行われます。 非定型カルチノイド腫瘍に対する放射線治療や化学療法などの拡大切除による治療は現在では有効ではなく.Milroyは拡大切除を行った転移再発病変の長期生存例を報告している[17, 18]．
頭頸部神経内分泌腫瘍に対する理解が深まり.新たな技術的手段が登場することで.その管理はますます向上していくことでしょう。
参考文献
1 Silva EG er al. Cancer 1982;50:2388-2405
2 Whang-Peng Jら.Cancer Genet Cytogenet, 1987;29:155-157.
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4 Szymas J et al. Acta Neurochir(Wien),1997;139:839～844
5 SorensenPら.Proc Natl Acad Sci USA.1996;93:1038-1043。
6 papdaki H et al. Am J Surg Pathol. 1996;20;715-721
7 kadish Sら.Cancer,1976;37:1571-1576
8 ポリン・レヴィーンRSら.Neurosurgery,1998;42:1029-1037
9 Min KW .Ultrastruct Pathol.1995;Sep:19:347-363。
10 Koss LG et al. Cancer ,1972;30:737-741
11 Weiss M et al. Arch Otolaryngol,1983;109:341-343.
12 Rejowski JE et al. Otloaryngol Head Neck Surg,1982;90:516-517
13 Soussi ACet al. Acta Otolaryngol,1996;116:345-349
14 Kau R et al. Acta Otolaryngol, 1996;116:345-349
15 Ramsay H et al. J Laryngol Otol,1996;110:1161-1163
16 Bajetta E etal. Tumori, 1993;79:380-388
17 Batsakis JG et al,Ann Otol Rhinol Laryngol,1992;101:710-714。
18 Ereno C et al. J Laryngol Otol,1997:111:89-91。