膵神経内分泌腫瘍（pNEN）は.以前は膵島細胞腫瘍として知られており.原発性膵臓腫瘍の約3％を占めています。 ホルモン分泌の状態や患者さんの臨床症状によって.機能性膵臓神経内分泌腫瘍と非機能性膵臓神経内分泌腫瘍が存在します。
機能性 pNEN は pNEN の約 75％～85％を占める。機能性 pNEN には一般的にインスリノーマとガストリノーマがあり.インスリノーマは通常膵臓に.ガ ストリノーマは主に十二指腸または膵臓に存在する。残りの機能性 pNEN はまれで.成長阻害性腫瘍.膵臓高血糖腫瘍.成長ホルモン腫瘍など.まれな機能性膵臓神経内分泌腫瘍として総称されている； 機能性 pNEN のうち 機能性 pNEN は pNEN の約 20％を占める。
pNENの大部分は播種性で非機能性であり.局所の圧迫症状や腫瘍の身体検査の結果見つかることがほとんどで.中には肝臓などへの転移の結果.さらに検査をしてpNENの原発病巣を発見することもあります。 機能性pNENは.低血糖.多発性消化性潰瘍.下痢などのホルモン関連症状を呈することが多く.通常.臨床ではより早期に発見されます。
少数の pNEN は.多発性神経内分泌腫瘍 I 型や VonHippel-Lindau 症候群などの遺伝性神経内分泌腫瘍症候群の症状の一部である。 これらの患者は通常.若年で他の神経内分泌腫瘍の家族歴または個人歴を有している。
pNENの臨床症状は多岐にわたり.治療手段も複雑で長期にわたるため.膵臓外科.内分泌内科.画像診断科.内視鏡科.腫瘍内科.インターベンション科.病理科.看護科などの専門家が参加し.患者の診察と管理を通じて多職種連携モデルで行うことが推奨されます。 患者さんの基礎的な健康状態.ホルモン分泌に関連する臨床症状.腫瘍の病期やグレードなどの情報をもとに.エビデンスに基づいた医療を行い.患者さんにとって最善の結果を得るために.集学的治療や複数の治療を個別に適用しています。
I. pNENの病期分類とグレード付け
(i) pNENの等級付け
pNENは.組織分化や細胞増殖活性の程度によって等級付けされている。 増殖活性の推奨される等級付けは.高倍率あたりの核分裂像の数および/またはKi-67陽性指数である。
(ii) pNENの病期分類
2010年にAJCCが発表したpNENのTNMステージング第7版が推奨されている（表2）。
II. pNENの術前診断
pNEN の術前診断には.質的診断と局所の診断がある。 質的な診断は病変の性質を明らかにすることであり.穿刺生検が一般的な手段ですが.切除可能な膵臓腫瘍については.術前の病理診断の根拠は必要ではありません。 高値の場合は.神経内分泌腫瘍の可能性が示唆される。 機能性pNENの機能状態は.ホルモン分泌に伴う症状や血清ホルモン値から判断することができ.ホルモン関連症状の対症療法の指針とすることができる。
pNENの診断には.強化CTやMRIなどの画像検査が重要であり.動脈相に初期の増強性血餅病変を認めることが多い。 pNENの外科治療では.原発巣の部位を特定するだけでなく.腫瘍周囲のリンパ節の状態や遠隔転移の有無を評価するために.局在診断が重要なステップとなります。
一般的な局在検査としては.（1）膵臓強調CTおよび/またはMRI.（2）内視鏡的超音波検査.（3）成長阻害剤受容体画像および68G-PET-CT.（4）経皮経肝静脈穿刺によるセグメント採血.（5）動脈造影.（6）術中超音波診断が挙げられる。
III.pNENの外科的治療
手術はpNENの主な治療法であり.現在のところpNENの唯一の治療法です。 手術の目的は.RO切除に努めることです。
(i) 局所切除可能なpNENに対する外科的治療法
1.インスリノーマや2cm未満の非機能性pNENに対しては.腫瘍摘出や局所切除を検討することができる。 2cmを超えるpNENや悪性傾向を持つpNENに対しては.機能性の有無にかかわらず.必要であれば隣接臓器を含め.所属リンパ節も含めて外科的切除を行うことが推奨される。 膵頭部のpNENに対しては膵頭十二指腸切除術が推奨され.病変の大きさや局所浸潤の程度に応じて.臓器を温存した様々なタイプの膵頭部切除術が行われることがある。
切除可能な局所再発病変.孤立性遠隔転移.または包括的治療後に切除可能な病変に転換した当初切除不能なpNENについては.患者の身体状況が許す限り.外科的切除を検討する必要がある。
3.偶然発見された2cm以下の非機能性pNENのすべてに外科的切除が必要かどうかは議論の余地があり.腫瘍の位置.外科的外傷の程度.患者の年齢.体調.手術による患者の利益などに基づいて.その是非を判断して選択されるべきものである。
(ii) 局所進行性および転移性 pNEN に対する外科的治療法
局所切除不能pNENの画像評価と基準は.膵臓外科グループの「膵臓癌の診断と管理のためのガイドライン（2014年）」を参照する。 現時点では.縮小手術や緩和的一次切除は患者の生存期間を延長しないと考えられていますが.以下のような状況では検討されることがあります。
(1) 出血.急性膵炎.黄疸.消化管閉塞などの生命やQOLを脅かす重篤な合併症を予防・治療するために.局所進行性または転移性のG1/G2グレードの非機能性pNENで.緩和的一次切除が実行可能な患者さん。
(2) 機能性pNENに対する縮小手術：機能性pNENの患者さんでは.縮小手術（転移巣を含む病変の90％以上を切除）によりホルモン分泌をコントロールし.ホルモン過剰分泌に伴う症状を緩和することが可能です。 縮小手術では.正常な組織や臓器はできるだけ保存する必要があります。
(3) 非機能性pNENに対する縮小手術：非機能性転移性pNENにおいて.切除不能な肝転移のみが存在する場合.原発巣の切除は肝転移の管理を容易にし.原発巣切除を検討することがある。
(iii) 家族性神経内分泌腫瘍症候群の患者における膵臓病変の管理
MEN-IとVonHippel-Lindau症候群を合併した患者さんでは.膵臓に複数の病変が存在することが多いため.手術のタイミングや手術方法を術前に慎重に判断する必要があります。 可能な限りすべての病変を検出するために.術中超音波検査が必要である。 膵臓の機能をできるだけ残すために.膵体尾部切除＋膵頭部核出術が推奨されます。
(iv) 胆嚢摘出術
長期間の成長阻害剤治療を必要とする進行性pNENの患者さんでは.特に既存の胆嚢結石のある患者さんでは.胆汁うっ滞や胆嚢炎のリスクを減らすために手術と同時に胆嚢を摘出することが推奨されます。
pNENの術前評価と切除の準備
(i) 術前評価
MEN-IやVonHippel-Lindau症候群などの遺伝子症候群を除外する必要があり.これらの遺伝子疾患は.特別な術前準備.治療.フォローアップ戦略を必要とします。 腫瘍の局所浸潤の程度.周辺臓器との関係.リンパ節転移.遠隔転移の有無.ホルモン分泌状態など.術前に主要な点を慎重に評価する必要があります。 手術を受ける患者さんのリスクとベネフィットの比率を評価し.個別に手術計画を立てることが重要です。
神経内分泌腫瘍の自然経過とその比較的緩やかな増殖の生物学的挙動に基づき.手術のリスクが利益を上回れば外科的切除を断念すべきである。 血清CgA値の変化は腫瘍の転移や再発を反映することがあり.また予後を予測する重要な因子である。
(ii) 術前準備
膵臓高血糖の患者は血栓症を起こしやすいので.低分子ヘパリンで抗凝固療法を行うことができる。 カルチノイド症候群の患者さんでは.カルチノイドクライシスを防ぐために.麻酔前に短時間作用型成長阻害剤の静脈内投与が必要です。
V. 進行したpNENの包括的な治療法
(i) pNENの肝転移に対する治療法
1.肝臓はpNENの遠隔転移が最も起こりやすい部位であり.転移巣の大部分（病変の90％以上）が外科的に切除可能であれば.原発巣と肝転移巣の同時あるいは段階的切除を検討することが可能である。 腫瘍が膵臓の頭部にある場合は.まず肝転移の切除を行い.その後に膵臓十二指腸の切除を行う二次手術が推奨されます。 肝転移の切除を提案する場合.以下の条件を満たす必要がある。
(1) 高分化型G1/G2腫瘍。
(2) 遠隔リンパ節転移および肝外転移.びまん性腹膜転移がないこと。
(3)右心不全がないこと。 肝転移を切除した患者の5年生存率は47％-76％で.切除していない患者より30％-40％高いが.切除後の再発率は76％に達し.そのほとんどが2年以内に再発する。
2.ラジオ波焼灼療法.動脈塞栓化学療法.選択的内照射療法などの局所治療により.肝転移を制御し.腫瘍の負荷とホルモン分泌を効果的に減少させ.患者のQOLを向上させることができる。 肝臓の局所治療が患者の予後を改善することを証明する前向きな臨床研究はありませんが.臨床現場では通常.これらの局所治療と全身治療が併用されています。
3.肝移植：肝移植はpNENの肝転移に対する治療法の一つですが.その適応は厳重に管理する必要があります。 肝移植の適応は.肝外転移や所属リンパ節転移のない肝臓の切除不能多発性転移を有するpNEN.原発部位の完全切除と腫瘍のKi67<
(ii) 転移性 pNEN の薬物療法
1.成長阻害剤：pNENの治療における成長阻害剤の目的効率は10％未満であるが.病勢コントロール率は50～60％に達することができる。 数多くのレトロスペクティブ研究およびプロスペクティブ・ランダム化研究により.成長阻害剤は.ゆっくりと進行するpNEN（グレードG1およびG2）および成長阻害剤受容体陽性pNEC（グレードG3）の治療に.副作用が少なく使用できることが示されています。
2.分子標的薬：前向き臨床試験により.スニチニブとエベロリムスは進行性・転移性pNENに対して良好な有効性と忍容性を有することが示されています。 スニチニブはマルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤.エベロリムスは経口mTOR阻害剤で.いずれもpNENの腫瘍無増悪生存期間を有意に延長させる薬剤です。
化学療法：ストレプトゾトシンと5-FUおよび/またはエピ-アミンの併用は.GlおよびG2 pNENの治療に対して最も優れたエビデンスがあり.客観的有効率は35％-40％である。 最近の小規模なレトロスペクティブ研究は.テモゾロミド単独またはカペシタビンとの併用が転移性pNENにも有効であることを示唆している。5-Fuまたはカペシタビンとオキサリプラチンまたはイリノテカンの併用などのレジメンもpNENの第二選択治療となる可能性がある。
VI.術後経過観察と術後補助療法
(i) 術後の経過観察
すべてのpNENは悪性の可能性があるため.長期間の経過観察が必要である。 根治的切除後のpNENについては.10年間は6-12ヶ月ごとの経過観察が推奨され.症状が出た場合は随時見直す。 外科的切除を行わない低リスクの患者については.最初の1年間は3ヵ月ごと.その後少なくとも3年間は6ヵ月ごと.その後は毎年フォローアップを行うべきである。
遠隔転移を有するpNENの患者は.3～6ヶ月ごとに.または治療を受けている場合はより低い頻度でフォローアップを受けるべきである。pNECの患者は.管状腺癌の要件に従ってフォローアップを受けるべきである。 フォローアップには少なくとも血清CgAとNSE.CTやMRIなどの画像診断.成長阻害剤受容体2aを発現するpNENの場合は成長阻害剤画像診断を併用する。
(ii) アジュバント療法
R0またはRl切除後の長時間作用型成長阻害剤.化学療法.分子標的薬などのアジュバント療法がpNEN患者に有益であることを支持するエビデンスに基づく質の高い証拠はないので.G1およびG2患者に根治手術後にアジュバント薬剤療法を定期的に行うことは推奨しない。リンパ節転移.血管内癌血栓.切除断端陽性などの腫瘍再発の高リスク因子がある患者に対して.アジュバント療法は.以下を検討し得る 臨床試験 根治手術後の病理診断でG3と診断された患者さんには.乳管腺癌の治療原則に従って.全身補助療法や局所療法を行うことがあります。
(iii) その他
初回複合転移を有するpNENでは.転移部位と原発部位の両方でRO切除が得られた場合.再発率が高いため.再発予防のためのアジュバント療法が推奨されます。 しかし.どのような治療法や薬剤を使用するかについては確立されたプロトコルはなく.前向きな対照臨床試験が推奨されます。