膵神経内分泌腫瘍（pNEN）は.以前は膵島細胞腫瘍として知られており.原発性膵臓腫瘍の約3％を占めています。 ホルモン分泌の状態や患者さんの臨床症状によって.機能性膵神経内分泌新生物と非機能性膵神経内分泌新生物が存在します。
残りの機能性 pNEN はまれであり.成長抑制性腫瘍.膵グルカゴン腫瘍.成長ホルモン腫瘍など.まれな機能性膵 神経内分泌腫瘍（RFT）と総称される。機能性 pNEN は pNEN の約 20%を占める。
pNEN の大部分は播種性で非機能性であり.腫瘍の局所圧迫や身体検査の結果.あるいは肝臓や他の部位への 転移の結果として発見され.さらなる検査で原発性 pNEN が判明することがほとんどである。 機能性pNENは.低血糖.多発性消化性潰瘍.下痢などのホルモン関連症状を呈することが多く.通常.臨床経過の早期に発見されます。
少数の pNEN は.多発性神経内分泌腫瘍 I (MEN-I) や Von Hippel-Lindau 症候群などの遺伝性神経内分泌腫瘍症候群の症状であり.これらの患者は通常若く.他の神経内分泌腫瘍の家族歴または個人歴を有しています。
pNENの臨床像は多様であり.治療も複雑で長期にわたるため.患者の治療経過を通じて.膵臓外科.内分泌内科.画像診断.内視鏡.腫瘍内科.介入医療.病理.看護を含む集学的アプローチで実施することが推奨されます。 患者さんの基礎的な健康状態.ホルモン分泌に関連する臨床症状.腫瘍の病期やグレードに基づき.エビデンスに基づいた医療を行い.患者さんにとって最善の結果を得るために.集学的かつ複数の治療法を個別に適用しています。
I. pNENの病期分類とグレード付け
(i) pNENの等級付け
pNENは.組織分化や細胞増殖活性の程度によって等級付けされている。 増殖活性の推奨される等級付けは.高倍率顕微鏡あたりの核分裂像の数および/またはKi-67陽性指数に基づいています。
(ii) pNENの病期分類
2010年にAJCCが発表したpNENのTNMステージング第7版が推奨されている（表2）。
pNENの術前診断
pNENの術前診断には.質的診断と局所の診断がある。 質的な診断としては.病変の性質を見極めることであり.穿刺生検が一般的であるが.切除可能な膵臓腫瘍については.術前の病理診断の必要はない。pNENは.クロモグラニンA（CgA）やニューロン特異的エノラーゼ（NSE）などの血清学的指標で診断することが多く.異常上昇した場合は神経内分泌腫瘍の可能性が指摘されている。
機能性pNENの機能状態は.ホルモン分泌に伴う症状や血清ホルモン値から判断でき.ホルモン関連症状に対する対症療法の指針となる。
pNENの診断には.強化CTやMRIなどの画像検査が重要であり.動脈相では血液に富む病変として早期に増強が見られることが多い。 pNENの外科的治療では.原発巣の部位を特定するとともに.周囲のリンパ節の状態や遠隔転移の有無を評価するために.局在診断が重要なステップとなります。
一般的なローカライズテストは以下の通りです。
(1) 膵臓の強調CTおよび/またはMRI。
(2) 内視鏡的超音波診断装置。
(3) 成長阻害剤受容体イメージングと68G-PET-CT。
(4) 分割採血のための経皮経肝静脈穿刺。
(5) 動脈造影
(6)術中超音波検査。
III. pNENの外科的治療
pNENの治療の柱は手術であり.pNENの唯一の可能な治療法である。
(a) 局所切除可能なpNENに対する外科的治療法
1.インスリノーマと2cm未満の非機能性pNENに対しては.腫瘍切除または局所切除を検討することができる。 2cmを超えるpNENや悪性傾向のあるpNENに対しては.機能の有無にかかわらず.必要であれば隣接臓器を含め.所属リンパ節の切除を行うことが推奨される。 膵頭部のpNENに対しては膵頭十二指腸切除術が推奨され.病変の大きさや局所浸潤の程度に応じて.臓器を温存した様々なタイプの膵頭部切除術が行われることがある。
切除可能な局所再発病変.孤立性遠隔転移.または包括的治療後に切除可能な病変に転換した当初切除不能なpNENについては.患者の身体状況が許す限り.外科的切除を検討する必要がある。
3.偶然発見された2cm以下の非機能性pNENのすべてに外科的切除が必要かどうかは議論の余地があり.腫瘍の位置.外科的外傷の程度.患者の年齢.体調.手術による患者の利益などを考慮し.長所と短所を天秤にかけて選択する必要があります。
(ii) 局所進行性および転移性 pNEN に対する外科的治療法
局所切除不能pNENの画像評価と基準は.膵臓外科グループの「膵臓癌の管理に関するガイドライン（2014年）」に基づいています。 現時点では.縮小手術や緩和的一次切除によって患者の生存期間を延ばすことはできないと考えられていますが.以下のような状況であれば.検討することが可能です。
(1) 出血.急性膵炎.黄疸.消化管閉塞などの生命やQOLを脅かす重篤な合併症を予防・治療するために.局所進行または転移性のG1/G2非機能性pNENの患者さんで.緩和的一次切除が実行可能な方。
(2) 機能性pNENの縮小手術：機能性pNENの患者さんでは.縮小手術（転移巣を含む病巣の90％以上を切除）により.ホルモン分泌をコントロールし.ホルモン過剰分泌に伴う症状を緩和することが可能です。 縮小手術では.正常な組織や臓器はできるだけ保存する必要があります。
(3) 非機能性pNENの縮小：非機能性転移性pNENにおいて.切除不能な肝転移のみが存在する場合.原発巣の切除は肝転移の管理を容易にする可能性があり.検討されることがある。
(iii) 家族性神経内分泌腫瘍症候群の患者における膵臓病変の管理
MEN-IとVon Hippel-Lindau症候群を合併した患者さんでは.膵臓に複数の病変が存在することが多いため.手術のタイミングや手術方法を術前に慎重に判断する必要があります。 可能な限りすべての病変を検出するために.術中超音波検査が必要である。 膵臓の機能をできるだけ残すために.膵体尾部切除＋膵頭部核出術が推奨されます。
(iv) 胆嚢摘出術
長期間の成長阻害剤治療を必要とする進行性pNENの患者さんでは.特に既存の胆嚢結石のある患者さんでは.胆汁うっ滞や胆嚢炎のリスクを減らすために手術と同時に胆嚢を摘出することが推奨されます。
術前評価とpNEN除去の準備
(i) 術前評価
MEN-IやVon Hippel-Lindau症候群などの遺伝子症候群を除外する必要があり.これらの遺伝子疾患は.特別な術前準備.治療.フォローアップ戦略を必要とします。 腫瘍の局所浸潤の程度.周辺臓器との関係.リンパ節転移.遠隔転移の有無.ホルモン分泌の状態など.術前に原発部位を慎重に評価する必要があります。 手術を受ける患者さんのリスクとベネフィットの比率を評価し.個別に手術計画を立てることが重要です。
神経内分泌腫瘍の自然経過とその比較的緩やかな増殖の生物学に基づき.手術のリスクが利益を上回れば外科的切除を断念すべきである。 血清CgA値の変化は.腫瘍の転移や再発を反映することができ.予後を予測する上でも重要である。
(ii) 術前準備
機能性pNENの患者には.血清ホルモン値を測定し.ホルモン過剰分泌による症状をコントロールする。例えば.インスリノーマでは低血糖のコントロールにブドウ糖点滴を.ガストリノーマでは下痢や潰瘍出血のコントロールにプロトンポンプ阻害剤を.血管作動性腸ペプチド腫瘍では下痢や水電解質不均衡のコントロールに成長阻害剤を.膵高血症患者では血栓症が起こりやすく.小さな血餅を使用できるようにする。 は血栓症になりやすいので.低分子ヘパリンで抗凝固することができます。
カルチノイド症候群の患者には.カルチノイドクライシスを防ぐために.麻酔前に短時間作用型成長阻害剤を静脈内投与する。
V. 進行したpNENの包括的な治療法
(a) pNENの肝転移に対する治療法
肝臓はpNENの遠隔転移が最も起こりやすい部位であり.転移巣の大部分を外科的に除去できる場合（病変の90％以上）.原発巣と肝転移巣の同時または段階的切除を検討することが可能である。 腫瘍が膵臓の頭部にある場合は.まず肝転移の切除を行い.その後に膵臓十二指腸の切除を行う二次手術が推奨されます。 肝転移の切除を提案する場合.以下の条件を満たす必要がある。
(1) 高分化型G1/G2腫瘍。
(2) 遠隔リンパ節転移や肝外転移がなく.びまん性腹膜転移がないこと。
(3)右心不全がないこと。 肝転移を切除した患者の5年生存率は47％～76％で.未切除の患者（30％～40％）より高いが.切除後の再発率は76％に達し.そのほとんどが2年以内に再発する。
2.ラジオ波焼灼療法.動脈塞栓化学療法.選択的内照射療法などの局所治療により.肝転移を制御し.腫瘍の負荷とホルモン分泌を効果的に減少させ.患者のQOLを向上させることができる。 肝臓の局所治療が患者さんの予後を改善することを実証した前向きな臨床研究はありませんが.臨床現場では通常.これらの局所治療と全身治療が併用されています。
3.肝移植：肝移植はpNENの肝転移に対する治療法の一つですが.その適応は厳重に管理する必要があります。 肝移植の適応は.肝外転移や所属リンパ節転移のない肝臓の切除不能多発性転移を有するpNEN.原発巣の完全切除と生検で腫瘍のKi67< span="">10%（Ki67<5%は予後良好）.薬剤でコントロールできない症状や患者のQOLに影響を与える症状がある.肝移植の禁忌がない.となっています。
(ii) 転移性 pNEN の薬物療法
1.成長阻害剤：pNENの治療における成長阻害剤の目的効率は10％未満であるが.病勢コントロール率は50～60％に達することができる。 多くのレトロスペクティブ研究およびプロスペクティブ・ランダム化研究により.成長阻害剤は.ゆっくりと進行するpNEN（G1およびG2）および成長阻害剤受容体陽性pNEC（G3）の治療に使用でき.副作用がより少ないことが示されています。
2.分子標的薬：前向き臨床試験により.スニチニブとエベロリムスは進行性・転移性pNENに対して良好な有効性と忍容性を有することが示されています。 スニチニブはマルチターゲット型チロシンキナーゼ阻害剤.エベロリムスは経口mTOR阻害剤で.いずれもpNENの腫瘍の無増悪生存期間を著しく延長させることができる薬剤です。
化学療法：ストレプトゾトシンと5-FUおよび/またはエピ-アミンの併用は.GlおよびG2 pNENの治療に対して最も優れたエビデンスがあり.客観的有効率は35%〜40%である。 最近の小規模なレトロスペクティブ研究は.テモゾロミド単独またはカペシタビンとの併用も転移性pNENに有効であることを示唆している。5-Fuまたはカペシタビンとオキサリプラチンまたはイリノテカンの併用もpNENの二次治療の選択肢になるかもしれない。
術後のフォローアップと補助療法
(i) 術後の経過観察
すべてのpNENは悪性の可能性があり.長期にわたって経過観察する必要があります。 根治的切除後のpNENについては.10年間は6-12ヶ月ごとの経過観察が推奨され.症状が出た場合は随時見直しが行われる。 外科的切除を行わない低リスクの患者については.最初の1年間は3ヵ月ごと.その後少なくとも3年間は6ヵ月ごと.その後は毎年フォローアップを行うべきである。
遠隔転移を有するpNENの患者は.3～6ヶ月ごとに.または治療を受けている場合はより低い頻度でフォローアップを受けるべきである。pNECの患者は.管状腺癌の要件に従ってフォローアップを受けるべきである。 フォローアップには少なくとも血清CgAとNSE.CTやMRIなどの画像診断.成長阻害剤受容体2aを発現するpNENの場合は成長阻害剤画像診断を併用する。
(ii) 併用療法
R0 または Rl 切除後の長時間作用型成長阻害剤.化学療法.分子標的薬などの補助療法が pNEN 患者に有益であることを支持する質の高い証拠はないため.根治手術後の G1 および G2 患者に補助薬剤療法は日常的に推奨しない。リンパ節転移.血管内血栓.断端陽性などの腫瘍再発の高リスク因子がある患者に補助療法の臨床試験を検討することもある。 根治手術後の病理診断でG3と診断された患者さんには.乳管腺癌の治療原則に従って.全身補助療法や局所療法を行うことが可能です。