原発性肝細胞癌は発症が緩やかで早期発見が困難であり.臨床的に診断された場合.腫瘍が大きく多発性であったり.肝硬変を合併していたりするため.約60〜80％の患者は外科的切除が不可能である。 経動脈的化学塞栓療法（TACE）は原発性肝癌に対する非外科的治療の第一選択であり.TACEは1980年代から広く行われている。 これはヨード油と化学療法剤（アドリアマイシン.シスプラチン.マイトマイシンC）をゼラチンスポンジ粒子とともに腫瘍の栄養動脈から注入するものである。 外科的切除不能な肝細胞癌の治療に.経カテーテル肝動脈塞栓術を用いた経動脈的塞栓療法と経動脈的化学療法を交互に用いた著者もいる。 ランダム化プロスペクティブ臨床研究では.TACEは化学療法単独よりも有効であることが証明されている。
肝細胞癌結節は門脈と肝動脈から二重の血液供給を受けており.そのうち95％～99％は肝動脈からで.肝細胞癌組織の中心部と末梢血液供給の大部分を供給し.門脈は肝細胞癌組織の末梢血液供給の一部を供給している。 肝臓の二重血液供給の解剖学的特徴から.肝動脈の塞栓術は腫瘍の血流を90％減少させることができるが.正常肝組織の血流は30〜40％しか減少しない。これが肝悪性腫瘍の治療における肝動脈塞栓術および結紮術の理論的根拠である。 肝動脈の主幹を塞栓した後.遠位末端動脈の圧力が低下し.多数の吻合枝が再開通し.腫瘍の側副血行がすぐに形成され.塞栓の治療効果に影響する。 したがって.腫瘍の血液供給を完全に遮断し.側副血行が形成されにくくなるように.腫瘍組織の近位および遠位の血液供給を同時に塞栓する必要があり.肝細胞癌の塞栓の治療効果を改善することができる。 現在.肝細胞癌の近位と遠位の血液供給を同時に塞栓することがほとんどであり.使用される終末塞栓剤のほとんどは.一定量の化学療法薬と混合して乳化剤にしたり.放射性核種を含む微小球にしたりしている。 腫瘍組織を塞栓する間.塞栓剤によって運ばれる化学療法薬はゆっくり解放されるか.または塞栓剤によって運ばれる放射性核種は腫瘍で局部的に照射され.それは肝細胞癌組織の処置で二重治療の役割を果たす。
I.一般的に使用される化学療法剤と塞栓剤の紹介
1.一般的に使用される化学療法剤 現在.ほとんどの化学療法剤が原発性肝癌の治療で試みられている。 臨床的に一定の効果が証明されている化学療法剤は少ない。 一般的に使用されている化学療法薬のうち.一定の効果があるものを以下に紹介する。
(1) 5-フルオロウラシルおよびその誘導体 5-Fuはウラシル系の代謝拮抗薬で.5-フルオロウラシル・デオキシヌクレオシド・シャトル（5F-ダンプ）に変化し.脱酸チミン合成酵素を阻害し.ウラシル・デオキシヌクレオシドの合成を阻害する。 デオキシチミジン合成酵素を阻害し.ウラシルデオキシリボシドからチミンリボシドへの変換を阻害するため.DNA合成に影響を与え.抗がん作用を発揮する。 主にS期特異的な薬剤である。 しかし.5-Fuは生体内で5-フルオロウラシルヌクレオチド（5Fu）に変換された後もDNAに浸透し.タンパク質合成を阻害することができるため.様々な段階の他の細胞に対しても効果を発揮する。 5Fuの肝細胞がんに対する有効性に関する文献報告の1つでは.一般的な効率は約15％である。
（2）アドリアマイシン（adamycndoxoubcn.ADM）ADMはアントラサイクリン配糖体の抗生物質であり.DNAの二重らせん構造に埋め込まれてDNAポリメラーゼの作用を阻害することができるため.DNA合成を阻害し.増殖期の腫瘍細胞に対する殺傷効果がある。 ADMの顕著な心毒性障害のため.一般に.総量550mg/Oまでは不可逆的な心不全を生じ得ると考えられており.エポチロン（EADM）の毒性の低い誘導体に置き換えられている。EADMの累積用量は1,000mg/Oまでで.心電図が変化する。 臨床的には.灌流化学療法のために他の化学療法剤と組み合わせたり.ヨード化油と混合してエマルジョンを形成し.腫瘍を塞栓するための終末塞栓剤として使用されることが多い。
（3）シスプラチン（cspatn.PDD）PDDは.2個の塩素原子と2個のアンモニア分子に結合した2価の白金を中心とする重金属錯体である。 DNAの二重らせん構造上の塩基と架橋を形成し.DNAの鋳型機能に影響を与え.DNAとRNAの合成を阻害する。PDDは細胞周期に対する非特異的な薬剤である。 臨床では他の化学療法薬と併用されることが多い。 主な毒性反応は.不可逆的な腎尿細管壊死を引き起こすことである。 適用される場合は.十分な水分補給と利尿剤に注意を払う必要があり.腎障害を避けることができる。
（4）マイトマイシンC（mtomycne.MMC） MMCは化学療法剤の抗がん抗生物質クラスに属し.DNAに共有結合し.DNAに架橋してDNAの構造を破壊することにより.アルキル化剤と同様の抗がん作用を有する。 他の化学療法薬と併用したり.ヨード油と乳化剤にして腫瘍を塞栓したりすることが多い。
（5）原発性肝がんの治療によく使われる他の化学療法剤は.エトポシド（oncoside.etoposde.VP I 16-213）.カルボプラチンまたはカルボプラチン（cabopatn.CBDCA）.チオトロピウム（TSPA）.ビンクリスチン（vncstne.VC）.ヒドロキシカンプトテシン（hydoxycanvptothecine）。 文献で報告されている臨床的有効性にはばらつきがあり.さらなる観察が必要である。
2.一般的に使用されている塞栓剤 インターベンショナルラジオロジーの進歩により.塞栓剤の研究は非常に活発である。 理想的な塞栓剤は.腫瘍周囲の絨毛動脈や静脈.腫瘍組織に選択的かつ永続的に留まり.さらには血流によって飛散しにくい腫瘍細胞に浸透し.正常肝組織へのダメージが少なく.同時に腫瘍細胞を死滅させる効果を持つものでなければならない。 現在.多くの種類の塞栓剤があり.塞栓剤の持続時間によって.短時間作用型塞栓剤.中時間作用型塞栓剤.長時間作用型塞栓剤に分けられ.塞栓剤の位置によって.近位塞栓剤と末梢塞栓剤に分けられる。
(1) ヨウ化油
ヨウ化油は.臨床で最もよく使用される中間作用型塞栓剤であり.10%と40%の2種類の剤形がある。 脂溶性薬剤を溶解したり.水溶性薬剤と乳化したりすることができる。 ヨウ化油は塞栓剤であると同時に薬剤の良好な担体であり.誘導と塞栓の2つの役割を持ち.CTによる治療後の経過観察や検討が容易である。 ヨード化油と化学療法薬からなる乳化剤は.肝臓がん組織に選択的に長時間保持され.塞栓と化学療法によって肝臓がん細胞を死滅させることができる。
現在.肝細胞癌組織におけるヨード化油の選択的保持は.主に肝細胞癌血管を栄養するサイフォン効果.肝細胞癌組織における血管の拡張と蛇行.肝細胞癌組織における神経の欠如.肝細胞癌組織における血管の高い透過性によりヨード化油が肝細胞癌組織.さらには肝細胞癌細胞に容易に浸透すること.およびヨード化油粒子を除去する肝細胞癌組織における単球系とリンパ排水の欠如によるものと考えられている。 しかし.臨床治療中に.すべてのタイプの肝細胞癌にヨード油の蓄積があるわけではないことが判明した。 著者らは.浸潤性肝細胞癌.びまん性肝細胞癌.多結節性融合型肝細胞癌.巨大肝細胞癌.偽被膜を伴わない肝細胞癌.肝動脈造影で造血を欠く肝細胞癌はヨード油沈着が乏しいか.あるいはヨード油沈着を認めないことを指摘した。 著者らは.肝癌組織がヨード重合性を示すか否かは.上記の要因に加えて.肝癌の種類.大きさ.組織構造に関係していると考えている。 そのメカニズムについては.さらに検討する必要がある。
ヨード重合油を塗布する際には.肝細胞癌の動静脈瘻の有無に注意する必要があり.ヨード重合油が瘻孔から肺に到達して肺塞栓症を引き起こす可能性があるため.まずゼラチンスポンジやステンレスリングを使用することで瘻孔を塞ぐことができる。 また.ヨード油は他の臓器に逆流しないので.組織の壊死を起こさないように注意する。 ヨードオイルは血流によって洗い流されやすいため.ゼラチンスポンジなどの近位塞栓剤と併用されることが多い。
(2) 高熱ヨードオイル
北京大学第三臨床学院の李萱によって発明された。 110℃に加熱したヨード化油を肝動脈に注入し.化学療法.温熱療法.塞栓療法を組み合わせるもので.化学療法の塞栓と同時に肝細胞癌の絨毛血管の内皮障害と閉塞を引き起こし.肝細胞癌の塞栓がより徹底したものとなる。 MMCms-CDDP-ヨード化油多相エマルションは.MMC.CDDP.ヨード化油を多相エマルションにし.薬物放出技術を利用して.多相エマルション中の2種類の化学療法薬を異なる相で放出させ.化学療法薬を十分に利用し.肝細胞癌細胞をより効率的に死滅させる。 この方法も李萱によって発明され.臨床で成功裏に使用された。
(3) ゼラチンスポンジ
ゼラチンスポンジは.1～2amの大きさの粒子または厚さ1mmの薄片に切断することができ.機械的に血管の内腔を塞ぎ.閉塞部での血栓形成を促進する。 その塞栓症は.しばしば肝細胞癌の絨毛血管の幹であるため.吸収することができるので.それは塞栓症遠位腫瘍側副循環と塞栓症血管再循環を生成することは容易であるので.それはしばしば治療の有効性を向上させるためにヨウ素化油と一緒に使用されます。
（4）無水アルコール
無水アルコールは.内皮を破壊し.血液中のタンパク質を変性させ.吸収されにくい一種の凝固性混合物を形成し.塞栓症の役割を果たすことができ.末端および太い血管のための塞栓症の役割を持つことができます。 適用する時.腫瘍血管の超選択に注意を払い.注入速度を制御し.異所性塞栓症による逆流を避けるべきである。 動静脈瘻がある場合.それは禁止されるべきである。
(5) ステンレスリング
肝癌血管の近位塞栓によく使用されます。 血管を永久的に機械的に塞栓する。 欠点は遠位の血管を塞栓するとしばしば側副血行が生じることである。 肝細胞癌の破裂出血や動静脈瘻の塞栓術によく用いられる。
(6) 薬物微小球または核種微小球
化学療法薬や放射性核種は.必要に応じて異なるサイズの粒子にすることができ.肝細胞癌の栄養血管枝を塞栓し.化学塞栓療法や放射線療法の治療効果を得ることができます。 その効果は末端塞栓術の方が優れている。
(7) その他
自己血栓などの短時間作用型塞栓剤.シリコンゴム球.磁気制御金属粒子などの長時間作用型塞栓剤も臨床で有用であると報告されている。
Ⅱ.適応と禁忌
1.TACEの適応
(1) 切除不能な原発性・続発性肝細胞癌
(2) TACEによる治療効果の定着を目的とした切除・肝葉切除後の再発
(3) 切除前のTACEによる治療効果の向上と遠隔転移の遅延
2.TACEの禁忌
(1) 切除前のTACEによる治療効果の向上と遠隔転移の遅延
3.
（6）がんが全肝の70％以上を占め.肝機能が低下している
（7）遠隔転移が多発している
（8）門脈圧亢進が高度で.食道静脈瘤.眼底静脈瘤が高度で破裂の可能性が高い
術前の準備
1.定期的に血算.肝機能.腎機能.凝固機能.心電図.胸部X線写真を検査する。
2.ヨードアレルギー検査.ペニシリンアレルギー検査を行う。
3.検査・治療の目的.合併症の可能性を家族に説明し.同意の上サインをもらう。
4.患者への説明をしっかり行い.患者の不安や緊張.恐怖心を取り除き.積極的に治療に協力してもらう。
5.手術の4時間前は.全身の状態が悪いため.食事や水は摂らず.事前に点滴で水分を補給する。
4.術中の注意事項
1.まず.末梢の補液路を確立し.等張輸液を入れ.中心性制吐剤.例えば.消炎鎮痛剤（シュフェニン.カンカンなど）を投与する。
2.セルディンガーの方法に従って大腿動脈穿刺を行い.正確さと穿刺の成功に努める。 無菌操作を厳守する。
3.カテーテルが誤って動脈の巻き込みに引っかかったり.血管内腔で折れたりしないように.TVモニター下で操作する。
4.カテーテルの方向を調整した後.第一選択は腹部動脈造影で.腫瘍と血液供給の範囲を把握し.門脈が開存しているかどうか.動静脈瘻と合併しているかどうか.時には肝動脈の起始部の変化に注意を払う。
肝動脈造影の結果.患者の全身状態や臨床検査値などを総合して.ケースバイケースで治療法を選択する。
5.化学塞栓術後は.肝細胞癌塞栓術後の病変部の血液供給の変化やヨードオイルの分布を把握するために.動脈サブトラクション撮影を行う。
6.抜管後.穿刺部位を10～15an程度十分に圧迫し.出血させずに穿刺孔を開放し.圧迫包帯を巻く。
V. 術後治療
1.局所圧迫包帯.24時間臥床
2.造影剤.ヨード油.化学療法薬は肝腎機能に障害があるため.術後は肝保護.利尿.感染予防.対症療法を行う。
3.バイタルサインの変化.ドレッシング材のにじみの有無.皮下打撲の有無.足背動脈の拍動に注意する。 バイタルサインに変化がある場合は.腹腔内出血と穿刺部位出血を除き.できるだけ早期に原因を調べる。 また.足背動脈の拍動が弱まったり消失したりした場合は.局所圧迫包帯がきつすぎるのか.穿刺部位の血栓症なのかを考え.適切な処置を行う。
Ⅵ.術後合併症と治療
1.技術的手術における合併症
（1）穿刺部出血.局所血腫.偽動脈瘤
主な原因は.未熟な手術.穿刺の繰り返し.穿刺部圧迫による術後止血の不十分さ.ヘパリンの過剰使用.血液凝固機構の障害などである。 予防の要点は正確な穿刺.術後の局所圧迫止血が十分であることである。 出血や血腫形成が発見されたら.原因を除去しながら.速やかに圧迫包帯を巻き直す。 血腫が大きい場合は.直ちに血腫除去や血管破裂の修復を行う。
（2）血管攣縮.内皮損傷.動脈解離へのカテーテル留置.カテーテルキンク
予防のポイントは.カテーテル留置の手技に習熟することであり.手術はTVモニター下で優しく.丁寧に.根気よく行うことである。
2.塞栓物質の逆流に起因する合併症
脾梗塞.腎梗塞.胃十二指腸炎.びらん・潰瘍.消化管出血.急性膵炎.急性胆嚢炎.胆嚢壊死.あるいは穿孔など。 主な症状は心窩部痛で.検査では限局した腹膜炎が認められる。 経過を注意深く観察し.抗炎症薬と対症療法で治療する必要があり.通常1週間程度の治療で改善する。 腹膜炎が悪化し.高熱.血便が増加した場合は.胆嚢や消化管の穿孔を考慮する必要があり.必要に応じて外科的治療を行う必要があります。
3.塞栓剤と化学療法薬から生じる合併症
(1) 塞栓後症候群
主な症状は.吐き気.嘔吐.発熱.肝臓領域の痛みである。 化学療法薬や腫瘍壊死.臓器虚血.限局性腹膜炎による水腫が原因である。 一般に.治療後3～5dで徐々に軽快し.2～3週間あるいはそれ以上症状が続く患者もいる。 治療は.肝保護と抗炎症.対症療法であり.合併症の予防と管理に注意する必要がある。 Wang JiangyunとLi Yanhaoは.60例の肝細胞癌をTACEで治療した後.45例の発熱をレトロスペクティブに分析し.また重回帰を用いてTACE後の発熱に影響する因子を分析した。 その結果.ヨードオイルの投与量がTACE後の発熱の主要因であり.塞栓剤の添加が発熱を増悪させること.治療前の全身状態や肝臓の局所状態.例えば奥田病期分類.患者の年齢
(2) 急性肝不全
肝動脈化学塞栓療法後.ほとんどの患者に一過性の肝機能異常と少量の胸腹水がみられた。 肝庇護.利尿.対症療法を行うと.2週間以内に化学塞栓術前のレベルに回復する。 黄疸が悪化し腹水が増加し続ける場合は.急性肝不全の可能性を考慮すべきである。 その理由としては.適応を熟知しているか.手術中に腫瘍血管塞栓剤を選択しすぎていないか.塞栓化学療法薬の投与量は妥当か.などが挙げられる。 予防のポイントは.化学塞栓術の適応を厳密に把握すること.適切な術前肝保護療法を行うこと.術中に可能な限り腫瘍血管のスーパーセレクションを行い.患者固有の病態と組み合わせて化学療法や塞栓剤の投与量を決定すること.術後も適切な肝保護療法を継続することである。 化学塞栓療法による急性肝不全に対しては.アルブミン.新鮮血漿.肝細胞増殖因子.ビタミン.カリウム.メンソレータムマグネシウムなどを積極的に投与する。
（3）肝梗塞・肝膿瘍
肝動脈化学塞栓症は.腫瘍組織や一部の正常肝組織の壊死を引き起こし.二次感染の温床となる可能性があります。 術後発熱が長引く患者には.肝膿瘍の発生を警告するために超音波検査またはCT検査を行うべきである。 膿瘍形成が発見されれば.穿刺とチューブドレナージが可能である。
（4）腎不全
造影剤や化学療法剤は腎臓にダメージを与えるため.TACE後の尿量に注意し.適切な水分補給と利尿療法を行い.腎不全を回避する。
VII.肝動脈化学塞栓療法戦略
原発性肝癌患者の腫瘍の病期.腫瘍の大きさと種類.腫瘍の血液供給.肝機能と全身状態には違いがあるため.化学塞栓療法の方法と投与量は一様ではなく.治療計画の選択はケースバイケースである。 具体的な治療計画の実行は.主に肝動脈造影腫瘍の血液供給の種類.腫瘍の多結節化の程度.腫瘍の大きさ.患者の肝機能と全身状態によって決定される。
1.腫瘍末端塞栓術
塞栓部位は腫瘍組織と腫瘍周囲の栄養血管である。 一般的に使用される塞栓剤は.ヨードオイル.ホットヨードオイル.ゼラチンスポンジ粉末.各種薬剤マイクロスフェアなどである。 主な適応は.結節性肝細胞癌と多結節性肝細胞癌で.肝動脈造影で腫瘍に豊富な血液が供給され.腫瘍のポリヨード化が良好な場合である。 多結節性肝細胞癌に対しては.肝内胸動脈から終末塞栓剤を注入することができ.単結節性または巨大肝細胞癌に対しては.超選択した腫瘍絨毛動脈から終末塞栓剤を注入することができ.腫瘍が塞栓剤で完全に満たされるか.腫瘍絨毛動脈の血流が遅くなるか停滞したら注入を中止すべきである。 腫瘍絨毛動脈が太い場合は.ゼラチンスポンジで塞栓する。
2.腫瘍中心塞栓術
塞栓部位は肝動脈の二次枝より上の太い血管で.一般的に使用される塞栓剤はゼラチンスポンジ片.鋼線リング.各種微小球などである。 主に肝動脈撮影において血流が不足し.ヨードが集まらない巨大肝細胞癌や結節性肝細胞癌に適応される。 腫瘍の側副血行が生じやすいため.定期的な肝動脈造影が必要であり.同時に腫瘍の新生側副血行路を塞栓する必要がある。
3.肝区域の塞栓
塞栓部位は腫瘍のある肝区域である。 一般的に使用される塞栓術はヨード化油とゼラチンスポンジである。 主に造血がなく.ヨードが集積しない結節性肝細胞癌に適している。
4.サンドイッチ化学塞栓療法
この方法は.臨床でよく用いられる方法の一つである。 具体的には.ヨード化油と化学療法薬の乳化剤を用いて.まず腫瘍組織と末端の絨毛血管を塞栓し.次に高用量の化学療法薬を注入し.最後にゼラチンスポンジ片などで腫瘍絨毛動脈幹部を塞栓することで.ヨード化油乳化剤が血流によって分散しないようにする。 ヨード重合性がよく.血液輸送が豊富な巨大結節性肝細胞癌に適応する。
5.肝動脈と門脈の二重塞栓
具体的な方法は.まず肝動脈から腫瘍組織と絨毛血管を塞栓し.次に経皮的門脈穿刺により門脈から腫瘍に供給する血管を塞栓する。 どちらも同時に行うことも.2週間の間隔をおいて行うこともできる。 経皮的肝門脈穿刺はより複雑であるため.現在ではほとんどPEに置き換えられている。 この方法は.ヨードオイル塞栓術後に腫瘍組織の大部分がポリヨード化し.末梢に欠損がある場合に適している。
6.塞栓放射線治療
放射性核種で標識した微小球を用いて腫瘍組織と腫瘍血管を塞栓する方法で.塞栓と内部照射の2つの治療的役割を果たすことができる。
7.分割塞栓術
肝癌は大きいため.1回で完全に塞栓するのは危険であるため.状況に応じて塞栓術を行うことで.重篤な副作用を避けながら腫瘍を塞栓する目的を達成でき.身体へのダメージも少ない。
8.側副血行路の塞栓
肝癌組織には.上腸間膜動脈や下伏在動脈からの側副血行路など.複数の絨毛血管が存在することがあります。特に.元の腫瘍血管の幹部を塞栓した後は.側副血行路が形成されやすくなるため.血管造影所見後に1本ずつ塞栓する必要があります。
(1) 腫瘍マーカー
血清中AFP濃度の変化は.AFP陰性の患者を除いて.化学塞栓療法の効果を観察するための最も単純で有効な指標である。 術前のAFP陽性患者において.血清AFP値は7FACE治療後に有意に減少するはずであり.画像検査での腫瘍縮小と一致する。 画像診断で腫瘍が縮小し.AFPに変化がない場合は.他の転移巣の存在に注意を払う必要がある。AFPと画像診断に変化がない場合は.TACEを繰り返す必要があるか.TACE治療の効果がよくないことを示唆し.他の治療を調整する必要がある。TACEでAFPが低下した後に再び上昇した場合は.腫瘍の再発または他の部位への転移を示唆し.TACEを繰り返し.同時に関連する検査を行う必要がある。
(2) 腫瘍の大きさの測定
超音波は経済的で実用的かつ効果的であり.繰り返し操作して腫瘍の大きさと治療前後の腫瘍血流信号の変化を測定して治療効果を判定することができます。CTはTACE後の最も理想的な検討方法であり.治療前後の腫瘍の大きさの変化を視覚的に比較し.腫瘍組織と非腫瘍組織におけるヨード油の分布を把握することができます。 腫瘍組織がどの程度ヨードオイルで満たされているかは.治療の有効性.次回のTACE治療.他の治療方法を採用するかどうかを決定するための基礎として使用することができる。 同時に.ヨードオイルCTは亜病巣や転移を検出することもできる。M 術後の検討も治療効果の評価に有用である。TACE後.T.強調画像で腫瘍内の信号が増強していれば腫瘍の液状化壊死を.信号が低下していれば腫瘍の凝固壊死を.腫瘍周囲の信号の上昇または低下は水腫または肉芽組織に反応する。 T強調画像とT:-強調画像の両方で信号が低下している場合は.腫瘍組織の凝固性壊死を示唆し.生存組織はない。 肝動脈造影は侵襲的な検査で一定のリスクがあるが.臨床医の熟練度と臨床上の必要性から.一部の腫瘍の診断と治療に広く用いられている。 肝動脈造影は.TACE後の腫瘍血管系の変化.新たな腫瘍血管や腫瘍側副血行の有無.新たな腫瘍や転移巣の有無などを可視化することができ.同時に治療も行うことができる。
(3) 症状と徴候
主に肝臓領域の痛み.腹部膨満感や食欲不振.体重増加.元の上腹部腫瘤の縮小や消失などがある。
(4) 生存率
生存率はTACEの有効性を示す最も意味のある指標である。 他の治療法の生存率と比較することができる。 さまざまな治療法の生存率をまとめて比較することができる。 様々な治療法の有効性の違いを得ることができ.臨床医と患者が治療計画を合理的に選択するための根拠となる。