原発性肝癌の治療において.有効な治療薬や治療手段を探索することは大きな意義がある。 近年.分子生物学技術の絶え間ない発展に伴い.肝細胞癌の病態と進行に関する基礎的・臨床的研究が大きく進展し.上皮成長因子受容体阻害薬.抗血管新生阻害薬.マルチキナーゼ阻害薬などの新しい分子標的薬が出現している。生物学的標的治療は.原発性肝細胞癌患者にとって徐々に新しい選択肢と希望となりつつある。 研究の進展を以下に簡単に紹介する。 マルチターゲットRafキナーゼ阻害薬 腫瘍の増殖.発生.転移の過程の多くは.チロシンキナーゼ受容体の活性化から始まるシグナル伝達経路によって媒介されている。 様々な腫瘍細胞では.Raf/MEK/ERK伝達経路がアップレギュレートされており.Ras.Raf.MEK.ERKの特異的カスケードリン酸化を介して細胞外から核内にシグナルを伝達する。 Rafキナーゼの下流基質として.活性化されたMEKはERKをリン酸化し.ERKは複数の基質に作用して細胞機能を調節する。 前臨床研究では.VEGF.PDGF-β.上皮成長因子（EGF）.トランスフォーミング成長因子α（TGF-α）などの成長因子は.同族受容体に結合すると.受容体チロシンキナーゼの自己リン酸化によってRaf/MEK/ERK経路を活性化することが示されている。 Raf/MEK/ERK経路が過剰に活性化されると.細胞増殖が促進され.細胞の生存期間が延長され.腫瘍の形成と進行につながる。 このキナーゼにはA-Raf.B-Raf.Raf1（C-Rafとしても知られる）の3つのアイソザイムがあり.いずれも細胞増殖.分化.生存.接着.血管新生の制御に密接に関係している。 その中でも.Raf1はほとんどのヒト組織に発現しており.アポトーシス関連因子を制御することによってアポトーシスを阻害すると考えられ.腫瘍の形成と進行において重要である。Raf1は主に血管の豊富な固形腫瘍（肝細胞癌など）に見られる。 ソラフェニブ（BAY43-9006,sorafenib）は.主にRafキナーゼを標的とする最初のマルチターゲット薬であり.Raf/MEK/ERK経路を介するシグナル伝達を阻害するだけでなく.血管新生を促進するVEGFR-2.VEGFR-3.VEGFR-4.VEGFR-5.VEGFR-6を含む様々な受容体チロシンキナーゼを阻害することが前臨床試験で示されている。 これらの受容体チロシンキナーゼには.VEGFR-2.VEGFR-3.PDGFR-β.c-kitおよびFlt-3が含まれ.これらは腫瘍増殖と関連している。 いくつかの臨床試験の結果から.ソラフェニブには広範な抗腫瘍効果があり.肝細胞癌細胞のRaf/MEK/ERK経路を遮断し.新生血管を阻害し.肝細胞癌細胞のアポトーシスを誘導できることが示されている。 らの第II相臨床試験では.外科的切除が不可能な進行性肝細胞癌患者137人をソラフェニブ単剤療法（400mg,2回/日）で治療した。 その結果.治療後に部分寛解または軽度の寛解を得た患者はそれぞれ2.2％および5.8％であり.16週間以上病勢が安定していた患者は33.6％であった。進行までの期間（TTP）および全生存期間（OS）の中央値はそれぞれ4.2ヵ月および9.2ヵ月であり.グレードIII/IVの有害事象は主に疲労（9.5％）.下痢（8.0％）および手足症候群（5.1％）であった。 症候群（5.1％）であった。 本試験では.治療前に腫瘍がpERKを高発現していた症例ではTTPが長かったことも判明し.pERKがソラフェニブ治療の有効性を示すバイオマーカーとなる可能性が示唆された。 この第II相試験における患者の生存データは.肝細胞癌に対する細胞毒性薬の過去の試験と同等であった。 患者登録に選択的バイアスがあるかもしれないが.この試験のサンプルサイズが大きいので.結果の信頼性は高い。 これらの第II相試験の結果を踏まえて.いくつかの第III相無作為化臨床試験が開始された。 そのうちのSHARP試験は国際的な多施設共同無作為化二重盲検プラセボ対照第III相臨床試験で.ソラフェニブ400mg,2/日群（n=299）とプラセボ群（n=303）のいずれかに1：1の割合で無作為に割り付けられ.合計602人の患者が登録された。 患者は.大血管浸潤（MVI）（門脈）および／または肝外転移（EHS）.ECOG身体状態スコア.および地域によって層別化された。 本試験の結果.ソラフェニブは進行肝細胞癌患者の全生存期間（OS）を有意に延長した（10.7ヵ月 vs 7.9ヵ月）。