骨粗鬆症は.骨量の減少と骨微細構造の破壊によって特徴づけられる代謝性骨疾患であり.その結果.骨強度の低下.脆弱性の増加.骨折しやすくなる。 世界的な高齢化に伴い.骨粗鬆症は世界的な健康問題になっています。 2013年の「中国における骨粗鬆症性骨折の予防と治療に関する青書」には.50歳以上の中国人女性の椎体骨折の有病率は15％.60歳以上の骨粗鬆症の有病率も.特に女性で著しく高いことが記載されています。
これは.患者の生理的・心理的健康に影響を与え.生活の質を大きく低下させるだけでなく.社会に深刻な経済的負担を与えています。 骨粗鬆症の発症は緩やかで.骨折した後に診断されることが多いため.3次予防が特に重要です。 骨粗鬆症の予防には.その病態と骨代謝に影響を及ぼす因子の解明が不可欠である。
I.中国における骨粗鬆症の現状と参照基準
骨密度（BMD）は.骨粗鬆症の診断.骨粗鬆症性骨折のリスク予測.疾患の自然経過のモニタリング.薬剤の有効性評価において現在最も優れた定量的指標ですが.この指標は性別.年齢.遺伝的背景.栄養状態.身体活動.環境などによって変化します。
世界保健機関（WHO）の診断基準では.BMDがピークBMDから2標準偏差以下であれば診断がつくとされている。 したがって.異なる集団に適したBMD基準値を設定することは.骨粗鬆症の予防.早期診断.治療戦略に臨床的に重要な意味をもつと考えられる。
長春市の成人漢民族16,019人を対象とした研究では.成人における橈骨遠位端と非利き手前腕尺骨の骨密度のピークは30歳から34歳であり.男性では平均（0.625±0.109）g/cm2.女性では（0.506±0.058）g/cm2と示唆されています。 50〜59歳の骨粗鬆症の有病率は男性7.70％.女性6.97％でしたが.60〜69歳では男性18.13％.女性35.95％と大幅に上昇しました。
年齢が上がるにつれ.70-79歳では女性で59.55％.男性で36.41％の有病率に達しています。 また.国内の異なる民族間でBMDレベルに有意な差があった。 したがって.本研究は.地域住民のピークBMDと診断基準の参考データを提供するものである。
別の研究では.中国の学者が中国の成人人口における骨粗鬆症の有病率評価と参照データベースを構築し.2013年以前に発表された文献の38都市の女性51906人と男性88066人を対象としました。 その結果.女性の腰椎BMDのピークは30〜39歳の1.088g/CII12であるのに対し.男性では比較的早く.20〜29歳の1.066g/cm2であることが示唆された。
T値が2.5標準偏差未満であることに基づく骨粗鬆症診断の推奨カットオフポイントは.女性で0.746 g/cm2.男性で0.680 g/cm2です。 したがって.異なる集団におけるピークBMDの基準範囲の設定は.骨粗鬆症を早期に診断・評価する上で臨床的に重要な意味を有しています。
II.骨折の評価とリスク予測
2013年のASBMR年次総会で.全身性椎体骨折の評価に関する研究結果が発表されました。 50歳以上の1370人の集団を対象に.Systematic Vertebral Fracture Assessment Toolの使用前と使用後の新しい非椎体骨折から予測される椎体骨折の発生率を比較しました。
その結果.椎体画像診断の実施率は16.5％から評価ツールで要求される95.4％に増加し.非椎体骨折の患者の26.3％が.股関節骨折の患者の44.6％.骨粗鬆症の患者の33％.骨密度レベルが正常な患者の21.4％など十分な評価後に新たに一つ以上の椎体骨折の診断を受けたことが明らかにされました。
椎体骨折のGenant半定量的グレーディングスケールによると.Genantグレード1（椎体圧迫率20～25％）.グレード2（椎体圧迫率25～40％）.グレード3（椎体圧迫率40％以上）の椎体骨折の割合は評価前はそれぞれ1.4%.0.5%.0.1%でしたが.評価後はそれぞれ11.2%, 12.3%, 2.8%と大幅に増加しました。
これは.椎体骨折の包括的な体系的評価により.脊椎画像診断の割合が20倍.椎体骨折の診断が10倍増加することを示しています。 したがって.骨折後の患者さんに椎体骨折評価ツールを使用することで.治療が必要な椎体骨折の高リスク者を正確に定義することができるかもしれません。
また.今回の学会では.骨折のリスクが高い人を対象としたOLEFY研究から.40歳以上の女性の10年後と20年後の骨折リスク評価について報告がありました。 この研究では.ベースライン時の平均年齢が（59±10）歳.78％が閉経している女性868人を対象に.DXA検査による骨密度の評価と.脆弱性骨折の発生を確認するための四肢と脊椎のX線写真の撮影を行いました。
平均19.7年の追跡期間中に.合計245人の女性に脆弱性骨折が発生しました。 ベースラインの各部位のBMD値は骨折リスクと有意に関連していた。最初の10年間の追跡期間中に大腿骨頚部.股関節.脊椎.前腕橈骨端のBMD値が標準偏差で減少するごとに.対応する骨折リスクがそれぞれ61%.69%.67%.79%増加した。
20年間の追跡期間中.大腿骨頚部.股関節.脊椎.前腕橈骨のBMDレベルが標準偏差で低下するごとに.対応する骨折リスクがそれぞれ49％.54％.47％.72％増加した。 このことは.ベースライン時のBMD値の骨折リスクに対する予測力が時間の経過とともに低下することはなく.したがってBMDは女性の長期骨折リスクの信頼できる予測因子であることを示しています。
III.骨・循環器系
心血管疾患と骨粗鬆症は高齢者によく見られる有病率疾患であり.血管石灰化と骨粗鬆症の両方が見られるということは.両者の病態に共通性がある可能性が示唆されます。 骨髄には内皮細胞.前駆骨芽細胞.単球由来の破骨細胞などが存在し.動脈壁にも同様の細胞が存在するなど.骨と血管の組織は分子細胞レベルで同じ特徴を有しているのです。
さらに.骨と石灰化した動脈の両方には.骨橋渡しタンパク質.骨形成タンパク質.マトリックスClaタンパク質.I型コラーゲン.オステオネクチン.オステオカルシン.マトリックスベシクルなどの物質が含まれている。 骨粗鬆症と心血管系疾患および死亡率の間には相関関係があることが証明されています。 骨量の減少は.心血管死亡率と有意に関連することさえ示されている。
心血管疾患のない人でも.5年間の追跡調査後にBMDの低レベルが心血管疾患の発症の主要因であることが判明し.BMDの最低四分位値では最高四分位値と比較して心血管疾患のリスクが3.5倍増加し.重度の骨量減少でも同様に2.9倍増加する結果が得られました。
LURIC試験では.心血管リスクの高い男性において.I型コラーゲンカルボキシ末端ペプチドβ特殊配列（β-CTX）と死亡率の間に「U」字型の関連があることが示され.女性においては.高濃度の3-CTXが心血管リスクの高い女性の全死因および心血管死亡率と独立して関連していることも確認されたが.オステオカルシン濃度は.以下のとおりである。 非心臓死との間にはJ字型の負の相関が認められた。
BMDの減少と心血管疾患の発症のメカニズムはまだ十分に解明されていないが.以下の2点が関連していると考えられる。(1)アテローム性石灰化プラークや石灰化損傷部には様々な骨マトリックスタンパク質や骨芽細胞マーカーが含まれており.アテローム性石灰化プラークのミネラルヒドロキシルリン脂質は骨にも存在し.骨におけるミネラルヒドロキシルリン脂質会合体の開始部位であるマトリックスヴェシクルも.アテローム性石灰化 このことから.血管の石灰化と動脈硬化の間には本質的な関連性があるという仮説が導き出された。
(2) 特定のタンパク質（オステオプロテジェリンやマトリックスグラタンパクなど）の遺伝子欠損は.冠動脈石灰化および骨粗鬆症のリスクを高める可能性があります。
IV.骨と肥満
近年注目されている褐色脂肪は.骨の代謝に影響を与える。 健康な女性は.寒冷刺激後に男性よりも多くの褐色脂肪を活性化することができ.その含有量は総骨密度および腰椎骨密度と独立した予測因子として有意な正の相関を示したことから.褐色脂肪組織が骨密度の調節に関係している可能性が示唆された。
脂肪と骨の細胞や間葉系血管が共存する骨髄特有の微小環境のため.褐色脂肪組織の形成過程では低酸素勾配が生じ.軟骨細胞増殖と骨形成の条件が整うのである。
したがって.活性褐色脂肪のレベルが高い人は.骨細胞増殖能が高い骨髄微小環境を持ち.高い骨密度含有量につながる可能性があります。 これらの知見は男性では観察されなかったため.褐色脂肪が実際に骨代謝に良い影響を与えるかどうかを確認するためには.より大きなサンプルを用いたさらなる研究が必要である。
V. 体重が骨に及ぼす影響
これまでの疫学研究から.体重の増加は骨量の増加と関連し.体重の減少は様々な程度の骨量の減少を引き起こすことが分かっています。 体重は主に筋肉量と脂肪組織で構成されており.両者の代謝作用は大きく異なるため.骨への影響は体重の構成要素の違いとの関連で分析する必要があります。 過剰な脂肪組織は.骨密度の維持に悪影響を及ぼします。 肥満は骨髄の脂肪量の増加を伴い.骨の脆弱性を増加させる。
最近の韓国の健康栄養調査によると.過剰な脂肪組織は骨粗鬆症のリスクを3.69倍.さらに肥満度25kg/m2以上の人では5.64倍まで増加させ.一方で除脂肪体重は骨の健康に対して保護効果を示すことがわかりました。
肥満は骨粗鬆症のリスクを高めますが.持続的な体重減少は骨の変形.特に体重のかかる部位の骨量減少のリスクも伴います。 肥満手術の普及に伴い.肥満合併症に対するその有用性はますます認識されていますが.手術を受ける患者さんは体重がかかる部位の骨粗しょう症リスクの可能性にさらされています。
最近の研究では.Roux-en-Yバイパスによる平均28kgの減量により.副甲状腺ホルモン（PTH）値が23％低下し.I型コラーゲンC末端ペプチド値が144％上昇し.股関節と大腿骨頚部の面積骨密度がそれぞれ5.2％と4.5％低下することがわかっています。 高解像度末梢型定量コンピュータ断層撮影法（HR-pQCT）では.皮質骨.特に脛骨に著しい変化が見られ.皮質面積（-2.7%）.厚さ（-2.1%）.密度（-1.7%）の減少の程度は様々であった。
重回帰分析により.体重減少は股関節と大腿骨頚部の骨量減少の予測因子であることが示された。 一方.脛骨部では.PTHの上昇のみが骨皮質の崩壊を予測した。 このように.肥満手術後の股関節の骨量減少は.骨格の荷重負担の解除を反映しているのに対し.皮質骨の骨量減少は.二次性副甲状腺機能亢進症を反映しており.肥満手術後の骨量減少の新しいメカニズムである可能性があります。
VI. 炎症と骨の関係
近年.慢性炎症が骨の健康に悪影響を及ぼすことが分かってきました。 全身性炎症のマーカーの一つであるCRPと脆弱性骨折との相関を明らかにする研究が増えているが.CRPとDXAで測定されるBMD値との相関に関する現在の報告結果は一貫していない。
JBMR2013で明らかにされたSWAN試験のデータでは.大腿骨頸部に関連する骨強度の複合指標は.CRP値と負の相関があり.CRP値の増加は骨折リスクを高める可能性を示唆したが.BMD値とは相関がないことが示された。
このデータは.出産可能年齢で閉経の早い地域在住の女性1872人を対象とした多施設共同.多民族.前向きコホート研究であるSWAN研究のものである。 骨強度関連指標は.DXAで測定した大腿骨頸部幅.大腿骨頸部軸長.大腿骨頸部の骨密度.体格から算出し.C反応性タンパク質値との相関を分析した。
圧縮強度＝BMD×大腿骨頚部幅／体重.曲げ強度＝BMD×大腿骨頚部幅2／（大腿骨頚部軸長×体重）.衝撃強度＝BMD×大腿骨頚部幅×大腿骨頚部軸長／（身長×体重）として算出したものです。
年齢.性別.民族.糖尿病.肥満度.喫煙・飲酒歴.運動.投薬.骨折の既往を補正した結果.CRP値は骨強度係数と負の相関を示したが.大腿骨頚部および腰椎の骨密度レベルとは相関がなかった。
COXリスク比例解析により，C反応性蛋白レベルによる骨折リスクの線形増加は，C反応性蛋白≧3 mg/Lでのみ認められたが，BMDレベルとの相関は示唆されなかった． 本研究は.骨強度が低い状態での慢性炎症の存在を初めて確認し.炎症と骨折の関係全体の中で.炎症による骨強度低下.ひいては骨折発生の重さの大きさを明らかにしたものです。
さらに.本研究に参加した閉経初期の女性は.まだエストロゲンレベルが大幅に低下していなかったため.骨強度の評価における炎症の重要性がより強く認識されました。
VII.骨とインスリン様成長因子（IGF）およびその結合グロブリン（IGFBP）について
IGF-1は.骨芽細胞に最も多く存在する成長因子の一つであり.オートクラインおよびパラクライン様式で骨芽細胞の機能を調節することにより.骨代謝に重要な役割を担っています。
しかし.IGF-1と骨代謝マーカーとの関係については.まだ論争があります。 ある研究では.55歳未満の男性および閉経前女性において.ICF-Iが骨形成マーカーであるI型プロコラーゲンアミノ末端ペプチド（PINP）やβ-CTXと正の関連を示したが.高齢者集団では関連が認められなかったことから.骨代謝に対するIGF-Iの効果は高齢者集団よりも若年・中年集団で強い可能性が示唆された。
IGFBP-2は.循環系でIGF-1と結合することにより.その生理作用を阻害し.骨代謝の発生を抑制する。 健常女性では.IGFBP-2レベルは.寒冷刺激によって活性化される褐色脂肪量および股関節BMDレベルと負の相関があり.ICF-1とは独立して褐色脂肪およびBMDの負の調節因子であることが示されている。 したがって.これは.褐色脂肪による骨形成へのIGFBP-2の関与に関する証拠となる可能性がある。
VIII.骨生理学的シグナル伝達経路と遺伝的遺伝子座
Notchは進化的に保存されたシグナル伝達経路で.細胞の増殖と分化の制御に関与し.骨形成や骨折の予後に重要な役割を果たす。 二次タンパク質の加水分解によりNotchの細胞内構造ドメインを遊離させ.核内に移行し.免疫グロブリンのkj領域でrecombinant signal binding protein (RBPjk) と mastermind-like protein (MAML) に結合することで機能する。 特にMAMLは.古典的なNotch標的遺伝子ファミリーのHesとHeyの転写を開始させるために.他の共活性化因子をリクルートする構造的足場として働く。
時間制御誘導型トランスジェニックマウス（Mxl-Cre;dnMAMLf/-）で行った研究では.Notchシグナル伝達経路を阻害すると.骨折後10日目の骨鞘の炎症因子の発現や好中球の炎症が延長し.骨鞘の軟骨成分の割合が減少することがわかりました。 骨折後10日の初期骨形成には影響を与えなかったが.20日後の骨成熟と再構築には有意な変化を与えた。骨体積率は増加し.骨梁は厚くなったが.関節密度は減少した。
Notchシグナル伝達経路を阻害すると.骨芽細胞全体が減少し.新生骨には骨芽細胞よりも骨細胞が多く存在することになった。 これらの結果から.Notchシグナル経路の骨折予後への影響は.異なる細胞への直接的な影響と.骨折予後カスケード反応中の一時的な上流シグナルによって引き起こされる間接的な影響に分かれることが示唆された。
この研究により.骨折の予後にはNotchシグナルの時間的なカスケードが依然として必要であることが確認され.したがって.このシグナル経路の単独阻害は骨再生を促進する理想的な治療オプションではない可能性が示唆された。
2012年に発表されたヨーロッパ人集団のゲノムワイド・メタ解析では.56の骨密度関連遺伝子座が発見されました。 その後.中国南部の集団で2670例の遺伝子解析を行ったところ.これらの遺伝子座のうち27個を再現することに成功し.中国とヨーロッパの両方の集団に同じ骨粗鬆症感受性遺伝子が存在することが示唆された。
MARK3と血漿AIPレベルとの有意な相互作用も認められ.MARK3rs11623869遺伝子座は血漿ALPレベルが高いほどBMDに有意に影響し.血漿ALPレベルはMARK3のBMDへの影響を修飾する可能性が示唆された。
骨粗鬆症・骨折予防治療薬
中野らは.テリパラチド注射剤（56.5mgqw）の骨粗鬆症に対する有効性を報告した。 この無作為化二重盲検プラセボ対照試験は.542名の日本人骨粗鬆症患者（65-95歳）を対象に実施されました。 その結果.治療群では対照群に比べ.椎体骨折の発生率が有意に低いことがわかりました（2.7％ vs. 13.2％.RRO.20）。
これに加えて.椎体骨折の既往が1回以上ある患者でも再骨折のリスクは変動的に減少し（RR 0.08.0.29.p<0.01）.椎体グレード3の骨折のRRは0.26であった。 このことから.週1回のテリパラチド注射は.異なる集団における椎体骨折のリスクを大幅に低減し.骨折予防を達成できることが示唆されました。
テリパラチドの生涯投与は.ラットを用いた毒性試験において.骨肉腫の発生率を用量依存的に増加させることが確認されているためです。 しかし.成人の適用例では.骨肉腫の発生率は2.7例/100万人-1人/年-1で.テリパラチド使用の第3回米国がん登録患者26810人のうち.2009年1月1日から2012年12月に骨肉腫が合計1641例発生しています。 したがって.過去3年間のデータを評価することにより.現時点では骨肉腫との有意な関連性はないことが示されています。
2003年のNew England Journal誌に.骨吸収抑制剤とPTHの併用により.PTHの骨密度や再建マーカーに対する効果が減少するという2つの研究結果が掲載されましたが.これはPTHの同化作用がモデリングではなくリモデリングに大きく依存していることが主な原因です。 ビスフォスフォネートによるリモデリングの抑制は.PTHの有効性を低下させることになる。 研究者たちは.このような併用療法は単剤療法と比較して骨折率の減少に効果がないか.あるいは効果が低いのではないかと考えた。
しかし.その後の多くの研究では同様の結果が観察されなかったため.この見解には疑問が呈されるようになった。 ある研究では.ラロキシフェンまたはアディポネクチンによる12ヶ月間の治療から.テリパラチド注射剤単独またはテリパラチドとラロキシフェンまたはアディポネクチンの併用18ヶ月間に切り替えた後の皮質骨量と厚さを比較し.併用により単独療法よりも皮質骨量が有意に改善し.皮質骨厚に差がないことが確認されました。 このことから.併用療法の有効性は単剤療法に劣らないことが示唆され.さらなる検討が必要である。
昨年は.骨粗鬆症やカルシウム・リン代謝に関わる疾患の分野で.広く深い進展があったと考えられます。 本稿では.中国における骨粗鬆症の新しい疫学データ.骨折評価とリスク予測.骨と心血管疾患リスク.肥満・体重・慢性炎症が骨代謝に及ぼす影響.骨とIGFおよびその結合グロブリン.Notchシグナル経路阻害による骨芽細胞への影響.同化療法を中心に解説している。