<エベロリムスは.2009年に米国食品医薬品局（FDA）により腎臓がんの治療薬として承認されました。2012年には.欧米で乳がんに対する適応が認められ.閉経後のホルモン受容体陽性の進行乳がん患者において.アナストロゾールやレトロゾールなどの従来の内分泌薬が無効な場合に.エベロリムスと併用することができるようになっています。 Exemestane）レジメンで治療を継続する。
エベロリムスは中国でも販売されていますが.乳がんに対する適応はまだありません。 2018年に発表された中国臨床腫瘍学会（CSCO）の乳がん管理ガイドラインでは.一部のホルモン受容体陽性の進行乳がんにエベロリムスが推奨されています。
今回は.「古い」薬であるエベロリムスの乳がん治療における役割について見てみましょう。
なぜ.エベロリムスはがんに効くのか？
乳がん治療におけるエベロリムスの役割について
悪性腫瘍には.「ホスファチジルイノシトール-3- キナーゼ/プロテインキナーゼB/哺乳類ラパマイシン標的（PI3K/Akt/mTOR）」という信号経路があり.細胞増殖や血管新生などに関わる「メッセージ経路」であることが分かっています。 この「情報経路」は.細胞の増殖や血管新生に重要な役割を担っています。
PI3Kシグナル経路の異常な活性化は.多くの固形癌の発生.進行.薬剤耐性に関連しています。 乳がん患者では.PI3K/Akt/mTOR経路の異常な活性化が頻繁に検出されます。
エベロリムスは.これらの経路の異常な活性化を抑制し.抗腫瘍効果を発揮するmTOR阻害剤である。 また.エストロゲン受容体を過剰発現している乳がんでは.エベロリムスはエストロゲン受容体経路の下流にある重要な酵素を阻害し.抗腫瘍効果を発揮することも可能です。 エベロリムスの乳がんに対する働きは.主にこの2つです。
PI3K/Akt/mTOR経路は.乳がんにおける内分泌療法や抗HER2療法への抵抗性にも関連していると考えられています。 したがって.この経路を遮断することで.理論的には薬剤耐性の発生を抑えることができる。 したがって.エベロリムスは.内分泌療法に抵抗性の乳がん患者さんへの使用を検討することができます。 
エベロリムスは乳がんの内分泌療法の領域へ
BOLERO-2試験は.ホルモン受容体陽性の進行性閉経後乳がん患者様724名を対象としたグローバル多施設共同第III相臨床試験で.全例がレトロゾールまたはアナストロゾールの前治療を受け.失敗後に再発または進行した患者様です。
その結果.エキセメスタン＋エベロリムス併用療法では.腫瘍の維持・安定期間が6.5ヶ月と延長されましたが.それに伴い有害事象の発生率が若干増加しました。 エベロリムス追加による主な副作用は.口内炎（8%）.貧血（5%）.呼吸困難（4%）および高血糖（4%）などであった。
BOLERO-2試験により.エベロリムスは乳がん治療への参入を成功させ.ホルモン受容体陽性乳がんに対する最初のmTOR阻害剤として米国FDAから承認されました。 また.米国国立包括癌ネットワーク（NCCN）や中国臨床腫瘍学会は.非ステロイド系アロマターゼ阻害剤による治療が無効な進行乳癌にエベロリムスとエキセメスタンの併用が可能であることをガイドラインで推奨しています。
また.NCCNガイドラインでは.エベロリムスと併用可能な内分泌製剤として.タモキシフェンやフルベストラントが挙げられています。
HER2陽性進行乳癌の治療における「小さな利益」
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HER2陽性の進行性乳がんは.薬剤に抵抗性がある場合.治療の選択肢が限られます。 そこで研究者たちは.抗HER2療法が無効となった進行した患者さんにエベロリムスを試す「BOLERO-3」という臨床試験を実施しました。
トラスツズマブとビンクリスチンの併用療法にエベロリムスを追加することで.約1.2ヶ月間病勢を延長することができました。 治療中の一般的な中等度の有害反応には.好中球減少.白血球減少.貧血.口内炎が含まれます。 なお.エベロリムス治療の追加により.患者の重篤な副作用の発生率は20％から42％とほぼ倍増しています。
同じくHER2陽性の進行性乳がんを対象としたBOLERO-1試験では.トラスツズマブおよびパクリタキセルとの併用療法でエベロリムスを一次治療に使用しましたが.患者さんの生存期間を有意に延長することはできませんでした。
中国におけるエベロリムスの展開
BOLERO-1.BOLERO-2.BOLERO-3試験はいずれも中国人患者を対象としたものであり.その結果は中国の乳がん患者にとって何らかの参考となるものであると考えられます。 中国臨床腫瘍学会が発表した乳がん管理ガイドラインでは.閉経後のホルモン受容体陽性の進行乳がんに対するエベロリムスの治療法として.非ステロイド系内分泌療法が無効な場合にステロイド系アロマターゼ阻害剤と併用することが挙げられています。
中国医薬臨床試験登録情報公開プラットフォームによると.現在.私たちの集団で第II相臨床試験（番号CTR20170589）が進行中です。
本試験では.エストロゲン受容体陽性.HER2陰性の進行性乳がんの閉経期の患者さん160名を登録する予定で.中国の患者さんを対象にエベロリムスとエキセメスタンの併用療法の有効性と安全性を評価することを目的にしています。
概要
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ホルモン受容体陽性.HER2陰性の閉経後進行乳がん患者において.内分泌療法が無効な場合.腫瘍の進行をさらに遅らせるためにエベロリムスを検討することが適切なケースと考えられます。 もちろん.臨床試験への参加も.治療へのアクセスを得るための重要な手段です。
利用可能なエビデンスを総合すると.抗HER2標的療法に抵抗性を示したHER2陽性進行乳がんに対するエベロリムスの使用拡大が選択肢になる可能性があります。 HER2陽性進行乳癌のファーストライン治療におけるエベロリムスの位置づけは.今後さらに明確にされなければならない。