自己免疫性溶血性貧血（AIHA）は.免疫機能の異常により.自己の赤血球に対する抗体を産生するB細胞の機能が亢進し.自己抗体や補体を引き寄せ.赤血球の破壊が促進されて寿命が短くなる溶血性貧血の一種であります。 溶血性貧血 AIHAの年間発症率は.（0.8-3.0）/100,000であることが示されています。 AIHAは.自己抗体と赤血球の反応に最適な温度によって.温抗体型（37℃.60％～80％）.冷抗体型（20℃.20％～30％）.温冷混合型（約5％）に分類されます。 温熱抗体AIHAの約50％は.慢性リンパ性白血病.非ホジキンリンパ腫.ホジキンリンパ腫.キャッスルマン病.骨髄線維症.固形腫瘍.免疫疾患.感染症.薬剤.原発性免疫不全症.妊娠.同種造血幹細胞移植後などの造血・リンパ球増殖性疾患による二次性のものである。診断基準とタイピング (a) 診断基準。1.ヘモグロビン値が貧血の基準値に達する。2.赤血球に対する自己抗体が検出される。網状赤血球率4％又は絶対値120×109/L.共役ビリルビン100mg/L.総ビリルビン17.1μ2mol/L以上（主に非共役ビリルビン上昇）のうち.少なくとも1つを満たすこと。(ii) タイピング 1.病因の明確さにより.二次性.一次性の2つに分けられる。2.自己抗体が赤血球に結合するのに必要な至適温度によって.温抗体型.冷抗体型（寒冷凝集素症候群（CAS）.発作性寒冷血色素尿症（PCH）など）.混合型があります。3.赤血球の自己抗体検査の結果によって.自己抗体陽性型と自己抗体陰性型に分類されます。 自己抗体陰性AIHAは.他の溶血性貧血を除き.臨床症状が溶血性貧血と一致し.免疫抑制療法が有効な場合に診断されます。(iii) 温抗体自己免疫性溶血性貧血。1.倦怠感.蒼白.黄疸.脾腫等の溶血性貧血の臨床症状及び検査所見.並びに血清間接ビリルビン増加.血清乳酸脱水素酵素増加.共役ビーズ蛋白減少及び網赤血球絶対値増加等の検査所見。2.直接抗ヒトグロブリン検査（クームス試験）が陽性で.通常はIgG.IgG+C3.時にIgAである。クームス試験陰性（IgG.IgM.C3 を含む）でも臨床像が一致し.副腎皮質ステロイドなどの免疫抑制療法が有効で.他の溶血性貧血が除外できる場合は.クームス試験陰性の AIHA を考慮することができる。 4.全身性エリテマトーデス.関節リウマチ.潰瘍性大腸炎などの自己免疫疾患や.リンパ系腫瘍（慢性リンパ腫など）の他の疾患は.必ず除外しなければなりません。 (d) 寒冷凝集素症候群。溶血性貧血に合致する臨床的および実験的徴候：寒冷時に耳介.鼻先および指がチアノーゼを起こし.温めると消失する；貧血または黄疸の徴候が見られる場合がある；実験室検査でビリルビンが上昇する；再発例でフェリキアモグロビン尿症が見られる。2.コールドアグルチニン試験陽性。3.直接クームス試験は.ほとんど補体C3型である。(v) 発作性寒冷ヘモグロビン尿症。1.寒冷暴露後のヘモグロビン尿の発現.急速に進行する貧血.ビリルビンの上昇.含鉄ヘモグロビン尿の再発など溶血性貧血に合致する臨床検査所見。2.冷熱溶血試験が陽性であること。3.直接クームス試験で補体C3型が陽性である。AIHAの臨床症状は多様であり.発症の速さ.溶血の程度.経過には大きなばらつきがあります。 貧血と溶血の臨床症状を示すことが多く.二次性AIHAは原疾患の臨床症状を伴うことが多い。(i)代表的な症状 脱力感.貧血.黄疸.尿の色の変化.脾腫などの溶血の徴候が見られることがあります。 溶血性クリーゼの患者は.背部痛.悪寒.高熱.失神.ヘモグロビン尿を伴うことがあります。蒼白と黄疸.約1/3の患者さんに見られます。脾臓腫大は.通常軽度から中等度の腫大で.中等度の固さで痛みはなく.半数以上の症例で認められます。 原発性AIHAの約1/3は軽度の肝腫大で.適度に硬く痛みはなく.著明な腫大はまれである。リンパ節の腫大は.原発性AIHA患者の23％のみであるのに対し.二次性リンパ管網状疾患のAIHA患者の37％である。(ii)併存する症状 1.温抗体AIHA：多くは他の疾患による二次的なもので.典型的な溶血の徴候に加えて原疾患の徴候を伴うことが多く.肝臓.脾臓の腫大.黄疸.リンパ節の腫大を伴うこともあります。 発症が早い場合は.貧血.高熱.悪寒.背部痛.嘔吐.下痢.著しい貧血の場合は.頭痛.過敏症.昏睡などが見られます。寒冷抗体AIHA：寒冷アグルチニン症候群：寒さで悪化し.しばしば末端四肢のチアノーゼ.さらには凍傷や壊疽を呈し.レイノー現象を伴い.温熱で改善する。3.発作性寒冷血色素尿症：寒冷刺激後.数分から数時間後に発症する。 急性発作は.悪寒.高熱.全身の脱力感.腹部不快感.背中や下肢の筋肉痛.吐き気や嘔吐などが数時間から数日続きます。 脾腫.高ビリルビン血症を伴うこともあり.発作を繰り返すとフェリチン尿症になることもある。 梅毒はレイノー現象や.場合によっては蕁麻疹を伴うことがあります。(a) 末梢血球分析。末梢血像の特徴は.ヘモグロビンの減少の程度が様々であること.貧血は通常5細胞陽性.色素性貧血陽性.網状赤血球の割合と絶対値が著しく増加すること.血液塗抹で断片化した赤血球が容易に見られること.球状赤血球.有核赤血球が見られることである。 白血球数は正常または軽度上昇.血小板は正常または上昇です。(ii)骨髄の細胞形態学。骨髄像は.顆粒球/赤血球比が逆転した若年性赤血球過形成であり.時に軽度の巨赤芽球性変化を示すことが特徴的である。 寛解期危機の場合.骨髄は低増殖性で.全血球と網状赤血球が減少する。(iii) 生化学的検査 血清総ビリルビンの上昇.主に間接ビリルビンの上昇.乳酸脱水素酵素の上昇.急性溶血における抱合グロブリンの減少などがみられることがありますが.これらは非特異的なものです。(iv) 特定のテスト。1.赤血球自己抗体検査。(1）直接抗グロブリン試験（DAT）は.被膜赤血球の膜に対する自己抗体を検出するものです。 赤血球に対する温態自己抗体の至適結合温度は37℃.赤血球に対する冷態自己抗体の至適結合温度は0〜5℃である。(2) 間接抗グロブリン法（IAT）は.血清中の遊離型温熱抗体を検出する。(3) 寒冷凝集素検査は.血清中の寒冷凝集素を検出するものである。 寒冷凝集素は.0〜5℃の赤血球に最もよく結合するIgM型の寒冷抗体である。 CASは寒冷凝集能1:32で診断できる。 CASのDATは補体C3が陽性である。6 （4）冷温二相性ヘモリシン（D-L抗体）の溶血試験。D-L抗体はIgGタイプの寒熱溶血性物質で.0〜4℃で赤血球に結合し補体を吸着するが溶血は起こさず.30〜37℃で溶血する。PCHの寒熱溶血試験陽性は.DATの補体C3陽性に関連している。2.原因究明 診断は.基礎疾患のない場合は一次性AIHA.基礎疾患のある場合は二次性AIHAとなります（表1）。表 1 二次性自己免疫性溶血性貧血の一般的な原因 リンパ増殖性疾患 慢性リンパ性白血病 その他の非ホジキンリンパ腫 意義不明のモノクローナルIgM ガンマグロブリン血症 ホジキンリンパ腫 自己免疫性リンパ増殖症候群 固形腫瘍／卵巣皮膚炎 自己免疫疾患 全身性エリテマトーデス 橋本甲状腺炎 潰瘍性大腸炎 感染症 マイコプラスマ感染症 EB ウイルス感染症 サイトメガロウイルス感染症 マイクロウイルス感染症 ヒト免疫不全ウイルス感染症 肝炎ウイルス感染症 ロタウイルスなどのエンテロウイルス感染症 アデノウイルス感染症 呼吸同期ウイルスおよびインフルエンザウイルス感染症 免疫不全症 共通変異型免疫不全症 原発複合免疫不全症 薬物 プリン類似物質：フルダラビン.クラドリビン セファロスポリン：セフォテタン.セフトリアクソン ピペラシリン β-ラクタマーゼ 阻害剤：タゾバクタム.スルバクタム 7 血液型不適合同種造血幹細胞移植／固形臓器移植 アロ免疫 輸血後の慢性溶血 V. 鑑別診断 (a) 発作性睡眠時ヘモグロビン尿症。発作性寒冷血色素尿症と似ていますが.睡眠後に発症し.寒冷刺激とは関係なく.寒冷溶血試験陰性.酸溶血試験・砂糖水試験陽性で鑑別されます。(ii) 血栓性血小板減少性紫斑病。抗ヒトグロブリン検査が陰性で.血液塗抹標本上に不規則な外接球状の小細胞に加え.多数の溶血性細胞が認められる微小血管障害性溶血で.温熱抗体型AIHAと区別される。(iii) 遺伝性球状赤血球症。主な症状は貧血.黄疸.脾腫で.AIHAと似ていますが.抗ヒトグロブリン試験は陰性.自己溶血性試験は増強します。(iv) レイノー現象を引き起こす可能性のある他の病気。両者とも四肢のチアノーゼを認める点でAIHAと類似しているが.前者は寒冷との関連はなく.結露セットテストも陰性である。治療法（i）支持療法 AIHAにおける自己抗体の存在は.クロスマッチングをより困難にし.同種抗体による溶血性輸血反応のリスクを高める。輸血のタイミングは.貧血の程度.明らかな症状の有無.発症の速さによって決定する必要があります。 急性溶血性貧血では.重篤な症状を除外することができれば.直ちに赤血球を輸血する必要があります。 慢性貧血では.ヘモグロビンが70g/L以上であれば輸血の必要はない。ヘモグロビンが50～70g/Lであれば.耐えられない症状があれば輸血が適切であろう。3.ABO式.Rh式血液型に対する自己抗体の特異性を調べ.ドナーを選択し.クロスマッチテストを実施する。 クロスマッチが完全一致しない場合は.複数の検体のうち最も反応性の低いものを輸血に使用する。 ゆっくりと滴定し.輸血反応を注意深く観察してください。4.蘇生時に洗浄した赤血球の使用を強調しないこと。5.従来の治療が有効でない場合は.血漿交換療法または免疫抑制療法が適応となる。6.輸血前のグルココルチコイドは.輸血反応の発生を抑制することができる。さらに.アルカリ化と利尿.胆汁脱黄.電解質バランスにも注意が必要である。(ii) グルココルチコイド。グルココルチコイドの使用禁忌がない場合.推奨される。 開始用量はプレドニゾンを基準に1mg/(kg-d)を推奨し.適宜デキサメタゾン.メチルプレドニゾロン等の静脈内投与に換算する。 赤血球容積が30％以上になるか.ヘモグロビン値が100g/L以上に安定するまで.グルココルチコステロイドの減量を検討してはならない。 推奨用量で4週間投与してもこれらの結果が得られない場合は.第二選択投与が推奨されます。 急性重症のAIHAでは.疾患をコントロールするために.メチルプレドニゾロン100～200mg/日を10～14日間投与する必要があります。ヘモグロビンが正常化した後.1ヶ月間投与量を維持し.その後漸減すること。この間.ヘモグロビン値と網状赤血球の絶対値をよく観察してください。 プレドニゾンを5mg/日に減量し.寛解が2-3ヶ月継続したら.グルココルチコイドの中止を検討する。寒冷抗体型AIHAはほとんどが二次性であり.治療法も温暖抗体型AIHAとは異なります。(iii) 二次治療 二次治療は.(1)グルココルチコイドまたは15mg/d（プレドニゾンを基準とする）を超える維持量に対する抵抗性.(2)グルココルチコイド療法に対する他の禁忌または不耐性.(3)AIHAの再発.(4)難治性および重症AIHA.などに推奨されます。 二次治療には脾摘.リツキシマブ.サイクロスポリンAおよび細胞毒性免疫抑制剤.が含まれます。1.脾臓摘出術。難治性の温熱性抗体AIHAには脾臓摘出術が検討されることがありますが.脾臓摘出術の効果を予測する指標は存在しません。 その他の合併症として.静脈血栓症.肺塞栓症.肺動脈性肺高血圧症などがあります。2.リツキシマブ 10 リツキシマブとして375mg/(m 2-d)を第1.8.15.22日目に4回投与する。 また.リツキシマブの少量投与（100mg/日）は.患者さんの経済的負担を軽減し.有効性を低下させることなく副作用を軽減できることが報告されています。Bリンパ球レベルのモニタリングは.感染症や進行性多巣性白質脳症などのリツキシマブの合併症の管理の指針となる。 リツキシマブは.B型肝炎ウイルス感染症患者において.抗ウイルス剤が効果的にコントロールされ.継続的に投与されている場合に使用されるべきである。3.細胞障害性免疫抑制剤。最もよく使われるのはシクロホスファミド.アザチオプリン.ビンクリスチンで.その効果は一般に40％～60％といわれています。シクロスポリンAの副作用には.歯肉肥大症.発毛.高血圧.ビリルビン増加.腎機能低下などがあります。 シクロスポリンAは有効な血中濃度を必要とするため.最初はグルココルチコイドと併用することが推奨されています。 タクロリムスやミコフェノール酸も難治性AIHAで報告されています。(iv) 二次性AIHAの治療法。二次性AIHAでは.原疾患の積極的な治療が必要で.その他の治療は一次性AIHAと同様です。 寒冷抗体AIHAの多くは二次性であり.AIHAは保温を併用して治療することが重要です。(v) その他の薬剤や治療法。免疫グロブリン静注は.AIHAの一部の患者さんに有効です。 血漿交換は寒冷なIgM抗体（37℃でIgM抗体の80％が遊離）には有効だが.赤血球に吸着した他の温熱抗体には効果がなく.交換により大量の補体が持ち込まれる。VII. AIHAの有効性基準 (a) 治癒していること。AIHAが二次感染である場合は.原疾患が治癒した後に治癒させる必要があります。 臨床症状なし.貧血なし.DAT陰性.CASの寒冷凝集能は正常.PCHの寒冷・加熱溶血試験は陰性であった。(ii) 完全寛解 臨床症状なし.赤血球数.ヘモグロビン値.網状赤血球率正常.血清ビリルビン値正常.DAT.IAT陰性。(iii) 部分的寛解。臨床症状はほぼ消失し.ヘモグロビン80g/L.網赤血球率4％.血清総ビリルビン34.2μmol/L.DAT陰性.あるいはまだ陽性だが以前よりかなり減弱した。(iv) 効果がない。(貧血や溶血症状の程度にばらつきがあり.臨床検査値も部分寛解の基準を満たさないため.効果なし。12 別紙：自己免疫性溶血性貧血治療ガイドライン（2022 年版） 検証専門家グループ（姓の順） リーダー：Huang Xiaojun メンバー：Wang Jing, Fu Haixia, Xu Lanping, Jiang Qian, Jiang Hao, Zhang Xiaohui, Yang Shenmiao, Zhang Yuanyuan, Jia Jinsong, Huang Xiaojun, Lu Jin.