I. 家族性高コレステロール血症とは何ですか？
体内の脂質は.大きく2つのグループに分けられます。 ひとつは体内で最も多く存在する脂質.もうひとつは脂質類似物質と呼ばれるもので.そのひとつはコレステロールと呼ばれるものです。 コレステロールは.HDLコレステロールと低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールに分けられます。 前者は心臓血管を保護する効果があり.しばしば「善玉コレステロール」と呼ばれる。後者は高く.冠状動脈性心臓病のリスクを高めるため.しばしば「悪玉コレステロール」と呼ばれる。 コレステロールの働きは
1.胆汁酸を形成する。
2.細胞膜を形成する
3.ホルモンを合成する。
家族性高コレステロール血症（FH）は.常染色体優性遺伝の疾患である。 臨床症状としては.高コレステロール血症.腱黄色腫や皮膚黄色腫などの特徴的な黄色い腫瘍.角膜弓部.早期発症の冠動脈疾患.家族歴が肯定的であることなどが挙げられる。 FHの臨床症状は.1930年代後半にノルウェーの医師たちによって初めて報告された。
1974年.海外の研究者が細胞膜表面のLDL受容体を発見し.FHの病態は.細胞膜表面のLDL受容体遺伝子の変異によるLDL受容体の機能欠損や異常.LDL代謝異常.生成量の増加.分解速度の低下により.患者の体内のコレステロールやLDL濃度が増加することが確認された。 コレステロールやLDL値の上昇は.動脈硬化.心筋虚血.心筋リモデリングを引き起こし.心不全.心筋梗塞.心臓突然死などの原因となります。
FHには.患者さんのLDL受容体の数によって.純粋型とヘテロ接合型があります。 純粋なヘテロ接合型FHの患者は症状を呈し.100万人に1人の割合で発生する極めて稀な存在である。 これらの患者さんは.正常なLDL受容体がほとんどなく.両親から1つずつ異常なLDL受容体遺伝子を受け継いでいるため.血清総コレステロール値が通常18.1〜31.1mmol/Lと高くなります。
ヘテロ接合型FHの患者さんは症状が軽く.500人に1人の割合で存在すると言われており.これらの患者さんはLDL受容体の数が通常の半分程度しかないため.コレステロール値が通常よりかなり高く.ほとんどの患者さんのコレステロール値は6.8〜15.8mmol/Lです。この患者さんは.症状が軽くても早々に冠動脈疾患を発症することが多いのですが.この患者さんの場合.冠動脈疾患の発症はありません。
FHは主に常染色体優性遺伝で.それより少ない程度の多因子遺伝である。 両親のどちらかから男女に遺伝し.少なくとも片方の親がこの病気であるヘテロ接合体.両方の親がこの病気であるヘテロ接合体が存在する。
家族性高コレステロール血症はどのように治療するのですか？
現在のFHの治療方針は.食事療法.生活習慣の改善.薬物療法により.早期にFH患者さんのコントロールを向上させることです。 これにより.患者さんのコレステロール値やLDL値を効果的に低下させ.血管疾患の発症を遅らせたり.部分的に除去したり.心血管疾患のリスクを低減し.予後や生命治療を改善することが可能となります。 しかし.薬物療法は主にヘテロ接合型FHに有効であり.純粋なヘテロ接合型FHに対する薬物療法はあまり有効ではありません。
FHは小児期に発症することが多く.患者さんの心理的負担が大きくなりがちであることが.以下に反映されています。
(1)病気（精神的な落ち込み）のレッテルを貼られること。
(2)学校.生活.仕事での不安感。
(3)肉親からの道徳的非難。
(4)将来世代への配慮。 そのため.FHの方とそのご家族に必要な心理カウンセリングを提供することも重要です。
FHの薬物療法は.運動量の増加.適正な肥満度の維持.禁煙・禁酒.低塩・低脂肪食.飽和脂肪酸とコレステロールの摂取量の減少など.ライフスタイルの改善と食事のコントロールに基づいて行う必要があります。FHの食事コントロールの目的は.コレステロールとLDL値を最小限に抑え.患者さんの症状を軽減しながら.正常な代謝に必要となる栄養素を体内に確保することです。 コントロールダイエットの最低目標は.血中コレステロール値.LDL値が治療前のレベル以下になることですが.理想的な目標は.LDL＜2.86mmol/L（110mg/dl）.コレステロール＜4.42mmol/L（170mg/dl）になります。
低コレステロール食品は.うなぎ.娼婦.鯉.豚赤身.牛赤身.羊赤身.鴨など.中コレステロール食品は.草魚.鮒.銀鮒.うなぎ.川うなぎ.鯛.蟹肉.豚足.鶏など.高コレステロール食品は.豚腎.豚レバー.豚バラ.ムール貝.モツ.卵黄.蟹黄などです。 高コレステロール血症の患者さんは.高コレステロールの食品をできるだけ食べない.または食べさせないようにする必要があります。
FHの治療薬の第一選択薬はスタチン（脂質低下剤）です。 スタチンのFHに対する効果は.コレステロール値およびLDL値の低下.血管内皮機能の改善.血管の炎症の治療などです。 スタチンは安全で忍容性が高く.思春期の成長・発達に大きな影響を与えることはなく.8歳から18歳までのすべての青少年のFH治療に使用することができます。
しかし.純粋なFH患者や一部のヘテロ接合型FH患者ではコレステロールとLDLが非常に高いため.理想的な脂質低下目標は.どの脂質低下剤単独でも達成することはできません。 他の薬剤は.コレステロールやLDL値をより良くコントロールするために.スタチンと組み合わせて臨床的に使用されることが多い。 これらの医薬品には.特に以下のものが含まれます。
ナイアシンは.胆汁からのコレステロールの排泄を増加させ.LDLの分解を促進します。
ベタイン（またはフェノキシ芳香族酸）は.細胞内のコレステロール合成を阻害し.LDL受容体の活性を高める。
Probucol（プロブコール）.その脂質調節のメカニズムはまだ解明されていない。 強い抗酸化作用があり.動脈硬化を抑制し.FH患者の症状や予後を改善する効果があります。
エゼチミブは.小腸でのコレステロールの吸収を強力に阻害し.肝臓でのコレステロール合成を抑制する新しい脂質調整薬です。 エゼチミブは.他の栄養素の吸収に影響を与えず.胆汁酸の分泌を増加させず.消化器系の副作用がほとんどないことが特徴です。 エゼチミブとスタチンの併用は.純粋なFHにおいてLDLをさらに21％減少させることが示されており.LDL減少に最も有効な薬剤の組み合わせであることが分かっています。
ヘテロ接合型FHでは.LDL受容体の発現を刺激する薬剤により.LD-C値を低下させることができる。 しかし.ピュアヘテロ接合型FHや重症ヘテロ接合型FHの患者さんでは.薬物治療のみでは困難です。 薬物療法がうまくいかない患者さんには.LDL浄化療法を行うことができます。 免疫吸着法やヘパリン沈殿法を用いて血液中のコレステロールやLDLを除去する治療法で.1回の治療でLDLを65～70％減らすことができ.動脈硬化の形成・進展を効果的に遅らせることができます。 この治療を10年以上受け.幼少期の血漿コレステロール値が25mmol/L（985mg/dl）と高くても.30年後に冠動脈疾患の兆候がなかった患者さんが報告されています。
FHは遺伝性の疾患であるため.遺伝子治療が最も直接的で効果的な治療法であるはずです。 近年.分子クローニング.ヒトゲノム計画の完了.遺伝子導入技術の開発により.遺伝性疾患に対する遺伝子治療が大きく進展し.患者さんの遺伝子異常の根本原因への対処が期待されています。 しかし.全体としては.遺伝子治療が臨床に応用されるにはまだ時間がかかると思われます。
III.ケースプレゼンテーション
17歳女性のZengさんは.10年以上前から見つかった皮膚の黄色い腫瘍と.1年前から活動後の胸痛で入院していました。 この患者は10年前に臀部に大きさ可変.数不明の黄色い散在性腫瘤を発症し.原因不明とされ.深刻に受け止められませんでした。 しこりは臀部から両肘.指節間関節.膝.足首へと進行し.圧迫感.発赤.腫脹.破裂.膿を伴わないものでした。 1年前に原因不明の激しい運動後に胸痛が発生し.普段より活動量は少なく.失神や動悸などの不快感はなく.5〜6分の安静で自然に治まり.深刻に考えることはなかった。
2007年1月18日.患者は大病院で健康診断を受け.血中コレステロール19.1mmol/L.LDL15.56mmol/Lと判明し.「家族性高コレステロール血症」と診断され.アトルバスタチン20mg/dなどの内服と病院での定期フォローアップを受けることになりました。 現在.プロブコール0.5を1日2回.エゼチミブ10mg/dを追加服用中であり.さらに診察と治療のため入院となった。
この患者の母親のコレステロールは7.99mmol/L（2007.2.6）であった。 弟2人のうち1人はコレステロールが3.9mmol/Lで.もう1人の弟は2005年10月に黄色い腫瘍が20.1mmol/Lで10年近く発見された後.地元の病院で検査を受け.2006年12月にスケート中に急死（14歳）しています。 解剖の結果.死因は急性心筋梗塞であることが判明しました。 それ以外の家族は身体的にキーがあり.特定の感染症や遺伝性疾患の既往はなかった。
陽性反応：両肘.膝の屈曲・伸展面.両臀部.両骨間関節.両足首に.圧迫痛.出血斑.発疹を伴わない大豆大の黄色い腫瘤が散在して見られた。 患者の脂質プロファイル（2007.6.30）：コレステロール 13.49mmol/L.LDL 10.85mmol/L.TG 1.06mmol/L.HDL-C 0.59mmol/L
診断名：1.家族性高コレステロール血症.2.胸痛：冠動脈疾患？
治療方針：1.低脂肪食.運動量の増加.体重コントロール。
2.脂質低下剤の併用療法：各種脂質調整剤の併用：アトルバスタチン20mg1日1回.エゼチミブ10mg1日1回.プロブコール0.5 1日2回.血中脂質.肝機能.クレアチンキナーゼを定期的に確認しながら行う。
3.その他の治療法：アスピリン0.1mgを1日1回投与する。 β遮断薬を追加する。
IV.ケースレビュー
この患者は.典型的なFHの診断に合致する。
(1) 典型的な臨床像：高コレステロール血症.特徴的な黄色い腫瘍.早期発症の冠動脈疾患。
(2)家族歴が肯定的であること。
(3) LDLとコレステロールの上昇を伴う脂質プロファイル。
このグループの主なリスクは.冠動脈疾患などの動脈硬化関連疾患であり.若くして急性心筋梗塞や心臓突然死で死亡する可能性があることです。 治療は.コレステロールとLDLを下げることが中心で.早期発見・早期治療に重点を置いています。 この患者さんは10年前に「黄色い腫瘍」が発見されましたが.深刻に考えなかったために早期診断・治療が遅れ.冠動脈疾患を発症してしまいました。
禁忌がなければ.スタチンはFHの脂質低下薬の第一選択薬として推奨されます。 本剤は主にLDLを低下させ.コレステロールの低下に効果を発揮する。 利用可能な研究と投与経験から.FHの治療では.LDLとコレステロールを目標値まで下げるために十分な量のスタチンの投与を開始することが重要である。 成人の場合.冠動脈疾患の危険因子がなければ.LDLとコレステロールを適切なレベル.すなわちLDL ≦3.4 mmol/L (130 mg/dL) およびコレステロール ≦5.2 mmol/L (200 mg/dL) にコントロールすることが推奨されます。
冠動脈疾患や冠動脈心疾患などの重篤な状態を発症すると.集中的な脂質低下療法が必要となり.LDLコントロールを2.6mmol/L（100mg/dL）以下にする必要があります。