家族性高コレステロール血症

by Specialist

家族性高コレステロール血症（FH）は.常染色体優性遺伝の疾患である。 本疾患の病因は.細胞膜表面のLDL受容体の欠如または異常により.体内でのLDL代謝が異常になり.血漿中の総コレステロール値（TC）と低密度リポタンパク質-コレステロール値（LDL-C）が上昇することである。
FHはヘテロ接合型と純粋なヘテロ接合型に分けられ.ヘテロ接合型は米国では500人に1人.特定の集団ではやや多い。純粋なヘテロ接合型は非常にまれで.米国では100万人に1人と言われている。 ヘテロ接合型FHの病態生理と遺伝学については.ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症の過小診断と過小治療に関する新しい欧州動脈硬化学会（EAS）の合意文書で簡単に説明されている [8] Nordestgaardは.執筆グループが20カ国・地域の診断率に関するデータを見つけることができただけだと述べ.FH発生率の許容範囲の推定（1/500）を用いて.実際には.この数字は.FHの発生率が低いことを意味している。 診断された症例数：オランダ33,000例（FH診断率71％）.米国68,000例.カナダ620,000例（診断率1％未満）。 コペンハーゲンの研究では.一般人口から69,000人を対象にスクリーニングを行い.確定または可能性のあるfhの有病率ははるかに高く.スクリーニングを受けた200人に1人であることがわかりました。 この知見に基づき.ノルデストガードは.全世界のFHの未診断患者数は1370万人から3430万人であると述べています。 ヨーロッパでは180万から450万です。
FHの人は.早期に冠動脈疾患を発症するリスクが高い（50歳男性で50％以上.60歳女性で30％以上）。 未治療の患者の冠動脈症状の発現は.男性で40年.女性で10-15年遅れると言われている。 大規模な臨床試験から得られたエビデンスは.スタチンを使用して低比重リポ蛋白コレステロール（LDL-C）値を下げ.心血管疾患の罹患率と死亡率を低下させることを支持している。 FH患者におけるLDL-Cの高値が心血管疾患の関連リスクにつながることを考えると.スタチンがこの種の疾患の臨床経過を修正できることを確認する観察研究はあるものの.FH集団におけるスタチン使用に関する無作為化プラセボ対照エンドポイント試験は（倫理上の理由から）存在しない。 したがって.男女を問わずFH患者における集中的な脂質管理は.冠動脈硬化の進行を予防または遅延させる目的で非常に重要である。
I. スクリーニングと診断
(i) 欧州動脈硬化学会（EAS）グループは.小児.成人.家族に対してFHのスクリーニングを行うべきであり.以下の条件のいずれかを満たす場合には.家族に対してFHのスクリーニングを行うべきであると決定した。
1.成人の血漿コレステロールが8mmol/L（310mg/dL）以上である。
2.血漿コレステロールが6mmol/L（230mg/dL）以上の子供たち 6mmol/L。
3.早期発症の冠動脈疾患。
4.腱の黄色い腫瘍。
5.早発性心臓突然死
(ii) 医師は.年齢.LDL値.FHの有無を追跡する「家系図」を作成し.疾患が確認された患者の子孫をインデックスケースとして使用し.カスケードスクリーニングを開始するよう奨励される。
(iii)臨床診断基準としては.イギリスのサイモン基準.アメリカのMEDPED基準.オランダの臨床モニタリングガイドライン（DLCN）が主に普及しています。 臨床診断のコンセンサス勧告はDLCNに基づいており.スコア8以上でFH確定.スコア6-8でFHの可能性が高い.スコア3-5でFHの可能性が高い.スコア0-2でFHの可能性が低い。 各グループで最もスコアの高い因子のみを選択することが可能である。 黄色い腫瘍のある高コレステロール血症患者や.スコア5以上の早期発症冠動脈疾患には遺伝子検査が推奨されます。 コレステロール値（mmol/L） LDLC, ≥8.5LDLC, 6.5C8.4LDLC, 5.0C6.4LDLC, 4.0C4.98531 LDL受容体機能遺伝子変異は陽性として測定。
(d) 中国におけるFHの臨床診断は.主に1998年に出版されたClinical Coronary Heart Diseaseで提案された基準に基づいている。血清総コレステロールが成人で7.8mmol/L以上.16歳未満の小児で6.7mmol/L以上.成人でLDL-C 4.4mmol/L 以上.患者または親族の腱黄班があれば純系家族性高コレステロール血症と.純系家族性を満たしていない場合は異型接合性家族性高コレステロール血症と診断している。 ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症は.患者または親族に腱黄色腫がある場合に診断される。 分子生物学的な診断が不足している。 したがって.独自のFH研究を実施し.適切な標準化された管理戦略を開発することが急務となっているのです。
II.治療目標
   治療目標としては.FHと診断されたら.直ちに治療を行うことが必要です。 脂質異常症に関するESC/EASガイドラインに沿って.コンセンサスが推奨するFH治療の第一目標は.LDL-Cの目標値を達成することである。 < 成人では＜2.5mmol/L（＜100mg/dl）.冠動脈疾患または糖尿病患者では＜1.8mmol/L（70mg/dl）.またはベースライン値からLDL-Cが少なくとも50％減少する。FHの子供（8～10歳）のLDL制御目標は＜3.5mmol/L（＜135mg/dL）で.より厳しいものとなる。 子供の正常な成長が考慮されるため."甘め "になっています。 しかし.この目標値は.成人FH患者であれ.小児FH患者であれ.利用可能な治療法では達成することが困難である。 LDL-Cを下げると.心血管イベントの発生が有意に減少し.総死亡率が低下する。LDL-Cが1mmol/L低下するごとに.5年間で心血管死亡率が22％.総死亡率が12％減少する。
III.治療対策
(i) ライフスタイルの改善
効果的な食生活の改善と適切な運動は.FH患者さんの治療の前提条件です。 食事と生活習慣の改善によるLDL-Cの減少レベルは.患者の初期の食事.アドヒアランス.遺伝的反応性によって大きく変動する。 ほとんどの患者でLDL-Cが10-15%減少する[13,14]。 低脂肪食が強調され.食物脂肪は1日約25-35g.コレステロールは1日300mg以下に制限されるべきである。純粋なサブタイプのfhでは.血清ldl値を下げるために繰り返しの血液交換が現在一般的である。 臨床医は.fh患者を登録栄養士またはその他の資格を有する栄養専門家に紹介し.食事管理で達成できる最大のldl-c低下を可能にする医療栄養療法とアドバイスを受けることが推奨される。 米国コレステロール教育プログラム（ncep）の第3次成人治療勧告（atp< span="">III）Therapeutic Lifestyle Change（TLC）で求められる食事は.FH患者に対して.総脂肪（摂取エネルギーの25％～35％）.飽和脂肪酸（摂取エネルギーの7％未満＝）.コレステロール（200mg/d未満＝）の摂取制限が勧告されています。 また.コレステロールの吸収を抑える植物性ステロール/ステロールエステルを2g/日.水溶性食物繊維を10〜20g/日摂取するよう患者に指導する必要がある。
FHの患者さんは.TLCが推奨する食事療法に加え.身体活動や適切なカロリー摂取により健康的な体重を達成・維持することが必要です。 過体重や肥満の患者さんの場合.大幅な減量により脂質値を改善することができます。 体重減少1kgあたり約0.8mg/dlのLDL-C濃度の減少が得られ.飲酒制限や禁煙が推奨される。 禁煙は高密度リポ蛋白コレステロール（HDL-C）値を上昇させ.FH患者における高脂血症以外の心血管危険因子の負担を軽減することが知られています。
食事療法の役割は.薬物治療を受けているFH患者において.脂質低下薬を補完してLDL-C濃度を直接低下させることができるため.見逃してはならない。 FH患者においては.高コレステロール血症の治療における食事管理の重要性を強調する必要があり.喫煙の悪影響について十分に説明する必要がある。
(ii) 薬物療法
FH患者は生活習慣の改善プログラムを受けることが多いが.一般に.生活習慣の改善だけではLDL-Cの目標値を達成できないことが多い。 薬によっては.妊娠中や授乳中に有害となる場合があります。 FH治療に関する推奨事項のこのセクションは.禁忌のない.または妊娠していない女性を対象としています。
1.スタチン：FHと診断されたら（高コレステロール血症を引き起こす二次的要因を除いて）.FHの成人患者はまず高活性スタチン（アトルバスタチン.レスルバスタチン.ピタバスタチン.シンバスタチンなど）でLDL-Cをベースラインから50％以上減らす治療を受ける必要がある（ピタバスタチンおよびシンバスタチンはLDL-Cをベースラインのレベルから50％まで減らす確率はより低いと考えられる）。
一般に.低活性のスタチン（フルバスタチン.ロバスタチン.プラバスタチンなど）は.FH患者の初期治療には適しません。 スタチンは.コレステロール合成の律速酵素であるHMGCoA還元酵素を阻害することにより.肝コレステロール合成を低下させ.肝LDL受容体の活性を上昇させる。LDL受容体の活性が上昇すると.循環LDL-C濃度は低下することになる。 ヘテロ接合型FH患者では.LDL受容体の50％が機能しているため.スタチンによく反応する。 純粋なヘテロ接合型FHの患者さんでも.LDL受容体遺伝子に変異がある人はいますが.LDL受容体活性はスタチン療法に十分反応します。 しかし.全体としては.LDL-Cのコンプライアンスを達成するには十分ではありません。 高コレステロール血症患者において.スタチンを最大許容量まで適用すると.LDL-Cを50～60％減少させることができます。
2.非スタチン系薬剤：スタチン系薬剤 スタチン系薬剤が使用できない患者さんには.他のLDL-C低下薬の併用を推奨する必要があります。 高活性スタチンの最大許容量に耐えられない患者には.LDL-Cを50％以上低下させるために1種類以上の非スタチン系コレステロール低下薬の追加も考慮される場合があります。
(1) エゼチミブ：小腸上皮細胞に結合し.NPC1CL1ステロイドの輸送を阻害することにより.フィトールだけでなくコレステロールの吸収も特異的に阻害する。 腸から肝臓へのコレステロールの再吸収が減少すると.肝臓のLDL受容体が代償的に増加するため.循環LDLや他のリポタンパク質粒子の肝臓への取り込みが増加することになる。 エゼチミブは.単独またはスタチンとの併用でLDL-Cを約15～20％低下させることができるので.スタチンに耐えられないFH患者において.他の脂質低下剤と併用することが可能です。
(2) 胆汁酸キレート剤（コリベラム塩酸塩.アブシキシミド・コリエンアミド.コリプトポール）：腸内での胆汁酸の再吸収を阻害する陰イオン交換性化合物である。 これらはLDL-C濃度を最大20％低下させ.スタチン治療を受けているFH患者のLDL-Cをさらに低下させるために併用療法で使用されている[39]。 全身に吸収されないため.一般に他の脂質低下剤よりも安全であると考えられている。 胆道系アミンであるコレネアミンやコレチポでは.重篤な消化器系の副作用.特に便秘や複数の薬物間相互作用が起こることがあります。 最新の胆汁酸封鎖剤であるコレスチポール塩酸塩が発売されました。 コレカルシフェロールやクロステボールに比べて消化器系の副作用や薬物間相互作用が少なく.低用量で効果が得られるため.臨床使用における患者さんのコンプライアンスに優れています。 また.米国食品医薬品局（FDA）より.2型糖尿病患者における血糖コントロール改善薬として承認されています。 したがって.コレベラム塩酸塩は.FH患者の治療における胆汁酸キレート剤として推奨される。 コレベラム塩酸塩とスタチンの併用により.LDL-Cをさらに最大20％減少させることができます。
(3) ナイアシン：ナイアシンは水溶性ビタミンB群の一種で.超低密度リポ蛋白コレステロール（VLDL-C）やLDL-Cを低下させ.HDL-Cを増加させるが.血管拡張作用による紅潮等の副作用がある。 ナイアシンは.即時放出型.持続放出型.定 量放出型の剤型があります。 徐放性製剤が最も一般的に使用されていますが.定 量放出性製剤は肝毒性の可能性があるため推奨されていませ ん。 ナイアシンはLDL-cを効果的に低下させることができるが.2013年に発表されたHPS2-THRIVE試験の結果では.スタチン治療への追加は予後を改善しないこと.副作用（特に感染症と出血）の発生率が予想以上に高く.であった。 3％で.ミオパシーの発生率は他の集団よりも中国人の集団で高かった。
(4) Probucol：強い抗酸化物質で.ASの形成と発生を抑制するのに適しており.黄色い腫瘍を縮小または沈静化することができ.血漿TCを25％.LDL-Cを10～15％減らすことができ.スタチンとの併用でより効果的である。 しかし.家族性高コレステロール血症に対する有効性を確認する臨床試験は行われていない。
ベータブロッカー（ゲムフィブロジル.フェノフィブラート）はトリグリセリドを下げ.HDL-Cを上げるがLDL-Cは上げず.ベータブロッカーはスタチンによるミオパシーのリスクを高める可能性があるため [45] .ベータブロッカーは慎重に使用する必要がある。 しかし.フェノフィブラートは.低用量スタチンとの併用でFDAの認可を受けているフィブラートである。 また.トリグリセリド値の上昇が見られる場合は.トランスオメガ3脂肪酸エステルが適用されることもあります。
(5) 新薬：現在主に開発中あるいは新たに販売されている薬剤で.LDL-cを有意に低下させることができ.さらに臨床試験で確認されているものとしては.プレプロテイン変換酵素bacillus subtilis/kexin 9（PCSK9）を阻害するモノクロナル抗体.アポリポプロテインB合成阻害剤ミポマーセン.ミクロソームトリグリセリド転移タンパク質（MTP）阻害剤等が挙げられる。 PCSK9を標的とする抗体は.スタチン不耐性の患者のLDLコレステロール値を低下させる。このクラスの薬剤の使用は安全であるが.臨床エンドポイントの改善を確認するためにさらなる臨床試験が必要である。
(6) その他：TLC食の補助食品として植物ステロール（スチグマステロール）.水溶性食物繊維のほか.大豆.紅麹.緑茶など医薬品以外の脂質改善物質も高コレステロール血症の患者さんには有効な場合があるそうです。 ただし.すでに複数の薬剤を服用しているFH患者では.これらの物質の使用に注意が必要である：大豆（コレステロール低下作用がFDAに承認されているが.最近の研究ではその効果は非常に弱いとされている）.ブラックカラント（有効成分としてロバスタチンを含む製品があり.他のスタチンとの併用ではなく.そのまま使用すべきである）.緑茶（疫学データのみからコレステロール低下作用を示唆しているが.臨床試験データは不足している）。 (それを確認するための臨床試験データも不足している）。
3.併用療法：併用療法を選択する際に考慮すべきもう一つの重要な要素は.薬物間の相互作用の可能性である。 スタチンの薬物相互作用は.チトクロームP450代謝.薬物トランスポーターおよび酸性化に関連している。 したがって.スタチンとフィブラート系薬剤（主にゲムフィブロジル）.抗真菌剤（スタチンと併用可能なテルビナフィンを除く）.マクロライド.抗不整脈薬.シクロスポリン.プロテアーゼ阻害剤との併用には注意が必要である。 また.グレープフルーツジュースを常食している患者さんがスタチンを服用する場合も注意が必要です。 ロスバスタチンはアトルバスタチンやシンバスタチンと異なり.チトクロームP450 3A4経路で代謝されないため.他の薬剤との相互作用が少なくなっています。 胆汁酸封鎖剤.特に胆汁酸アミンのコレナミンとコレチポは.他の薬剤の吸収を低下させる可能性があります。 エゼチミブは.特定の作用機序によりコレステロールの吸収を阻害するため.他の薬剤の吸収を阻害することはない。
併用療法を選択する際には.血中脂質の他の成分の異常や.冠動脈疾患のリスクを高める併存疾患.特に高血圧.糖尿病（1型または2型）.肥満なども考慮すべき重要な要素である。 高コレステロール血症の治療に加え.予後がLDL-Cの減少の程度に大きく左右されるFH患者では.他の心血管危険因子の治療が重視されていますが.高血圧.糖尿病.喫煙など他の修正可能な危険因子を治療すれば心臓病のリスクをさらに低減することが可能です。
4.溶出療法：食事療法と最大量の薬物療法（6ヵ月後）でLDL減少が得られない患者.薬物療法に耐えられない患者.禁忌の患者には.LDL溶出療法を考慮することができ.次の患者には推奨される：純粋FHでLDL-C 300 mg/dl 以上（または非HDL-C 330 mg/dl 以上）の場合.ヘテロ接合性FHで LDL-C 300 mg/dl 以上.ヘテロ接合性 FH で LDL-C 300 mg/dl 以上 の場合。 LDL-C≧300mg/dl（またはnon-HDL-C≧330mg/dl）で危険因子が0～1個の複合型.ヘテロ接合型FH患者でLDL-C≧200mg/dl（またはnon-HDL-C≧230mg/dl）で危険因子2個以上またはリポ蛋白（a）≧50mg/dlなどの高リスク特徴.4 ヘテロ接合型 LDL-C≦1600 mg。 /dl（またはnon-HDL-C≧190mg/dl）で.超高リスクの特徴（診断済みの冠動脈疾患.その他の心血管疾患.または糖尿病）を併せ持つ。 LDLの溶出とは.硫酸デキストロース・フィブリンやヘパリンを用いて試験管内で沈殿させ.循環血液中からApoB粒子を選択的に除去するFDA承認の方法である。 この処置は.1～2週間ごとに繰り返す必要があります。 一回の操作で.LDLの溶出により.ApoBに含まれるリポ蛋白の60％以上を除去するのが一般的である。 ベースラインの脂質値が高いほど.LDL溶出型治療への反応性が高い。 ApoBの合成と循環の周期性を考慮すると.高コレステロール血症は通常約12〜13日で再発する。 スタチンの同時投与はLDL溶出効果を高める。 長期間の治療により.LDL-Cを20-40％減少させることができます。
内皮機能を改善し.冠動脈を拡張し.微小循環を改善するとともに.心筋の灌流を改善することができる。 また.LDL溶出はリポフラビノーマの退縮に寄与し.リポ蛋白（a）などの血管疾患に関連するマーカーを改善します。LDL溶出は.リポ蛋白（b）の50％以上の減少を持続できる唯一の治療選択肢です。 LDL溶出は動脈硬化の進行を止める効果があり.純血種のFHでは唯一の治療法ですが.時間がかかり（1～2週間ごとに3時間以上かかる）.非常に高価な治療法です。
(iii) 妊娠中の女性
スタチン.エゼチミブ.ナイアシンは.妊娠中または授乳中の女性には使用しないでください。FHの女性には.妊娠する前または避妊を取りやめる少なくとも4週間前からスタチン.エゼチミブ.ナイアシンの服用を中止し.妊娠または授乳中はこれらの薬剤を服用しないよう指導すべきです。 妊娠中の女性は.医師の指示に従い.他の脂質低下剤を服用することが推奨されます。 意図せずに妊娠したFHの女性には.スタチン.エゼチミブ.ナイアシンの治療を直ちに中止し.できるだけ早く医師に相談する必要があります。
妊娠中の治療法：妊娠中はホルモンの変化によりLDL-C濃度が上昇することがあります。 コレステロールは胚と胎児の神経系の発達に必要であるため.この変化はFH以外の患者さんには有益であると考えられています。 しかし.FHの女性患者では.ホルモンによるコレステロールの上昇や.出生異常の予防のためにスタチン（クラスX）.エゼチミブ（クラスC）.ナイアシン（クラスC）を中止すると.患者の心血管リスクが増加する可能性があります。 コールベラム塩酸塩は妊娠中のクラスB脂質低下剤であるため.適応が証明された場合に使用することができます。 しかし.妊娠中は対照試験を行うことができません。 明確な動脈硬化性疾患が存在する場合.あるいは純粋な複合型FHの場合.妊娠中にLDL溶出療法を考慮することがある。 明確に推奨されているわけではありませんが.症例ベースの研究は.FHの女性患者における妊娠中のLDL溶出治療の安全性に関するエビデンスを提供しています。
(iv) 患者管理が困難な場合
高コレステロール血症患者の一部は.LDL-CのNCEP ATP III 目標値を達成していない。 その多くは.FH患者や脂質低下療法を希望しない患者である。 このような管理困難な患者.特に純兄弟のFHでは.現在使用されている薬剤ではLDL-Cが達成できないため.コレステロールを下げるための治療法の変更が必要となります。 薬物療法やLDL溶出に耐えられない患者には.回腸部分バイパスや肝移植などの治療法もあります。 肝移植を行うと.正常なLDL受容体が得られるため.通常はLDL値が大幅に低下しますが.移植のリスクが高いため.ごく稀にしか行われません。 遺伝子治療も.副作用の可能性や長期的な安全性などから.現在も研究が進められている治療法のひとつです。
(v）心理的治療：FHは小児期に発症することが多く.動脈硬化や冠動脈疾患の発症は短命で危険であり.患者さんの心理的負担が大きくなりがちで.その反映として.（i）病気のレッテルを貼られる（心理的うつ）.（ii）生活や仕事の安心感がない.（iii）肉親からのモラル非難.（iv）将来の世代に対する心配などが挙げられます。 そのため.FH患者やその家族に対して.必要な心理カウンセリングを行うことも重要です。
(vi) 遺伝子治療：ヘテロ接合型FHの場合.LDLRの発現を薬剤で刺激し.LDL値を下げることができる。 しかし.純粋なヘテロ接合型FHの場合.薬物療法のみで治療目標を達成することは困難である。 近年.分子クローニングの完成.ヒトゲノム計画.遺伝子導入技術の開発により.遺伝性疾患に対する遺伝子治療が大きく進展しています。 遺伝子治療は.FHCの根本的な治療法です。 WHHウサギ[82]（ワタナベ遺伝性高脂血症ウサギ）やLDLRノックアウトラットなど.わずか数年の間に.FHCの遺伝子治療のための動物モデルが確立されたのである。 WHHの血漿中コレステロール値の低減効果を.改良型肝臓へのin vivo遺伝子導入法を用いて検討した。 マウス白血病ウイルス獲得レトロウイルス（LDLR-cDNAを含む）を門脈に繰り返し注入し.部分（10%）肝切除とプラスミド/リポソームを介したチミジンキナーゼ遺伝子導入で肝細胞の増殖を促した後にガンシクロビル（9-1；3-ジヒドロキシ-2-プロポキシメチルグアニン）で処理しました。 肝細胞の増殖を刺激する。 投与2～3ヵ月後.血漿LDL値は最大35％低下し.その後の52週間の追跡期間中.WHHウサギの20％で低下が続き.このうち50％でトリグリセリドも低下した。 この遺伝子治療の安全性は.上記の動物実験に基づいて実証され.1992年には早くもGrossmanらによって臨床に導入された。 手順は基本的に同じで.肝臓の一部を切除し.肝細胞を分離・培養し.少なくとも1サイクルの細胞分裂の後.LDL受容体cDNAを含む組換えレトロウイルスを肝細胞に感染させるというものです。 翌日.トランスフェクトされた肝細胞をカテーテルを通して下腸静脈に注入し.同時に肝臓を摘出します。 しかし.肝臓を外科的に切除する必要があることや.試験管内で大量の肝細胞を培養する必要があること.移植した肝細胞の定量化が難しいことなど.この治療法には限界があります。