近年.がん治療においてPARP 阻害剤はポピュラーな薬剤として登場し.特に BRCA 変異腫瘍に対して.PARP 阻害剤は報われている。 特にBRCA変異乳がんでは.PARP阻害剤により進行乳がん患者の無増悪生存期間を約3カ月間延長できることが.いくつかの研究で示されています。 この記事では.現在どのようなPARP阻害剤があり.乳がん治療においてどの程度有用であるかをご紹介します。
なぜPARP 阻害剤はがんに効くのでしょうか？
BRCA遺伝子にコードされるタンパク質は.体内の細胞で生じたDNAのエラーを修復する重要なタンパク質です。 BRCA遺伝子に変異や障害が起こると.細胞のDNA修復能力が著しく低下し.変異が徐々に蓄積され.がんを発症する確率が非常に高くなります。 しかし.BRCA変異遺伝子を持つ腫瘍は.独自の弱点も持っており.BRCAにコードされたタンパク質を用いて自己修復する能力は低下しており.損傷したDNAを修復するには他のメカニズムに頼らざるを得ません。
PARP も体内酵素の一つで.正式名称はポリアデニル酸二リン酸リボシルポリメラーゼ（PARP）です。 この酵素は.BRCAタンパク質と同様に.複製時に生じるDNA損傷を細胞内で修復します。PARPは.正常な生理状態において重要であり.身体のDNAチェック作業に関与しているのです。 しかし.腫瘍細胞ではPARPの発現量が非常に多く.腫瘍の発生過程でPARPが腫瘍細胞の自己修復を助け.腫瘍が旺盛に増殖することが分かってきた。 は.”Science “の略称で呼ばれています。
<そのため.PARPのDNA修復機能を阻害することは.腫瘍の消滅や化学療法剤の効果向上に大きな価値を持つことになります。 PARP阻害剤は.BRCA変異乳がんの治療に有用であることを発見しました。
PARP インヒビターメンバーは乳がんに対して実りある闘いを行っている
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2014年 12月 世界初の PARP 阻害剤「オラパリブ」は.生殖細胞系列 BRCA 遺伝子変異（gBRCAm）を有する進行卵巣がん治療薬として米国食品医薬品局（FDA）から販売承認を取得しました。 . しかし.このクラスの薬はそれだけにとどまらず.その後.乳がんの分野で多くの成功を収めています。
オラパリブ
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2018年1月. 第III相臨床試験の結果に基づき.PARP 阻害剤オラパリブは.化学療法歴のある患者.遺伝子変異または欠失.HER2（＝ヒト上皮成長因子受容体 ）の治療としてFDA 承認されました。 nbsp;2) 陰性で.化学療法歴のある転移性乳がん患者。
<本試験では.BRCA遺伝子変異を有するHER2陰性転移性乳がん患者様302名が登録されました。 結果 標準的な単剤化学療法（カペシタビン.ビノレルビン.エリブリン）と比較して.オラパリブの適用は無増悪生存期間中央値を 2.8 ヶ月延長しました（4.2 ヶ月から 7.2 ヶ月へ）。 ヶ月）.病勢進行または死亡のリスクを42％低減し.寛解率を1倍以上（28.8％から59.9％）に高めました。
<グレード3の有害事象の発生頻度もそれぞれ36.6％.50.5％と低く.安全性についてもオラパリブの方が優れていました。
タラゾパリブ
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もう一つの PAPR 阻害剤 Talazoparib 国内外ではまだ発売されていませんが. 2018    &fud が新薬として受理されたのは2018年5月  &29 fd のこと。 今回のFDAの決定は.BRCA遺伝子変異・欠失型およびHER2陰性局所進行性・転移性乳がんを対象とした第III相臨床試験 EMBRACA の結果に基づくものです。
EMBRACA試験には.BRCA遺伝子変異を有する局所進行性・転移性乳がん患者431名が登録され.プラチナ製剤を含む最大3種類の化学療法を受けた患者さんが含まれています。
結果 医師が選択した単剤化学療法（カペシタビン.ビンクリスチン.エリブリン）と比較して.タラゾパリブは無増悪生存期間中央値を3ヶ月（5.6ヶ月から8.6ヶ月）に有意に延長し.全生存期間中央値も3ヶ月（5.6ヶ月から8.6ヶ月）に延長しました。 が長くなる傾向が見られた（それぞれ19.5ヶ月と22.3ヶ月.ただし差はない）。 タラゾパリブを投与された患者さんの24週時点の客観的寛解率も1倍以上（27.2％から62.6％）に有意に増加し.絶対的臨床効果率もほぼ1倍（27.2％から62.6％）に増加しました。 倍（36.1％から68.6％へ）。
全体として.タラゾパリブの方が良好な忍容性を示し.タラゾパリブと単剤化学療法を受けた2群における副作用による中止はそれぞれ10％.8％であり.有害事象関連死亡の発生率も0％でした。 はそれぞれ3.2％.2.1％であった。
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ルカパリブ
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ルカパリブ は. FDA による2番目のPARP 阻害剤の販売承認を受け. FDA により2016&12 に加速された. の治療用薬剤です。 治療中の進行性卵巣癌におけるBRCA 遺伝子変異。 乳がんを対象とした臨床試験（フェーズII）では.まだ検討段階です。
登録されたBRCA変異進行乳がん・卵巣がん患者71名において.ルカパリブの経口投与と点滴静注の客観的寛解率はそれぞれ15％.2％であり.点滴静注の客観的寛解率は.ルカパリブの経口投与と点滴静注の客観的寛解率の2％.2％でした。 ルカパリブは.41%の患者さんで12週間以上病勢が安定し.3%の患者さんで52週間以上病勢が安定しました。 乳がん患者23名のうち.12週間以上病勢が安定していたのは39％でした。 試験期間中.患者さんの忍容性は良好で.主な副作用は疲労（51％）.吐き気（36％）で.重篤な グレード4/5 の副作用はありませんでした。
利用可能な小規模の研究に基づいて.乳癌におけるRucaparib の役割は十分に確立されておらず.さらなる研究が必要である。 Rucaparibは.BRCA変異型進行乳がんを対象とした試験が進行中であり（NCT02505048）.トリプルネガティブ乳がんでの使用も検討されています（NCT03542175,NCT01074970)。 NCT03101280）。
ニラパリブ
について
<ニラパリブは.現在.プラチナ製剤による化学療法後に再発した卵巣がんを適応症としてFDAから販売許可を得ています。 研究は始まったばかりです。
試験管内試験において.ニラパリブは乳がん細胞の放射線治療に対する感受性を高めました。このことは.乳がんにおけるニラパリブの放射線治療との併用による役割を.研究者がさらに評価できることを示唆しています。
ニラパリブ のHER2 陰性.BRCA 変異進行乳がん患者を対象とした第III相臨床試験（ NCT01905592）が進行中で.結果が明らかになると予想されています。 また.研究者らは.標的療法や免疫療法などの複数の薬剤との併用（NCT03368729. NCT03154281.NCT02657889）.トリプルネガティブ乳がんなどより多くの種類の乳がん（NCT02657889）でのニラパリブの役割を研究しています。 HER2陰性.BRCA変異乳がんのネオアジュバント治療（NCT03329937）など.乳がんにおけるより多くの用途に使用されます。
さらに.PARP阻害剤であるVeliparibとIniparibもトリプルネガティブ乳がんの治療に有効であることが研究で明らかにされています。
概要
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初のPARP阻害剤であるolaparibは.BRCA変異乳がんの治療薬としてFDAより承認され.標準的な単剤化学療法と比較して無増悪生存期間中央値を2.8カ月延長し.疾患の進行または死亡のリスクを1カ月減少させることができました。 タラゾパリブは無増悪生存期間中央値を3ヶ月延長し.この患者群では24週間後の客観的寛解率を1倍以上有意に増加させました。 遺伝子変異を有する転移性乳癌の治療におけるPARP阻害剤の役割は.心強いものです。
一方.研究者たちは.乳がんにおけるより多くの PARP 阻害剤の探索を続けています。 研究者たちは.BRCA遺伝子そのものに変異はないものの.同様の病態を持つ「BRCA遺伝子変異様腫瘍」を多数同定しており.これらの腫瘍におけるPARP 阻害剤の役割は探求する価値があると述べています。
PARP阻害剤などの新薬によって.より多くの乳がん患者が恩恵を受けることを期待しています!