中国における脳外傷の脳保護薬に関するガイドラインについて
I. 目的
中国の脳神経外科医に.頭蓋脳損傷患者の治療における脳保護薬の適切な使用を指導し.脳機能障害の軽減.脳機能の回復促進.毒性副作用の軽減.頭蓋脳損傷患者の治療効果の向上.国や患者の医療負担を軽減すること。
II.科学的根拠
脳損傷患者に対する脳保護薬の有効性に関するエビデンスクラスIの臨床エビデンスを収集・分析し.中国神経外科学会と中国神経損傷専門家委員会の専門家が慎重に議論・分析した結果.より客観的な科学的結論が導き出されました。
クラスIの臨床エビデンスに基づく医療
1.ホルモン：国内外の多くの臨床医療センターで.脳梗塞患者に対するステロイドホルモン治療の臨床研究が行われているが.その効果は非常に議論の余地があり.ほとんどの臨床研究結果は期待外れである。2004年イギリスの雑誌「The Lancet」は.急性脳梗塞患者10008人の高用量ホルモン治療の前向き無作為二重盲検臨床制御試験の結果を発表した。 GCS＜14の患者には受傷後8時間以内に高用量のメチルプレドニゾロンを投与し（48時間後の総メチルプレドニゾロン量21.2g）.対照群として同じ受傷の別の5001人の患者にはプラセボを投与した。
(p=0.0001). 死亡率増加の主な原因は.感染症と消化管出血であった。 この知見は.急性脳梗塞患者に対するホルモンの大量投与を求めるものである（1）。 急性脳挫傷患者に対する通常量のホルモンの有効性については，非常に議論の多いところであり，確固たる結論は得られていない．
カルシウム拮抗薬：カルシウム拮抗薬ニモジピン（ニモトープ）の脳梗塞および外傷性くも膜下出血（tSAH）に対する欧州および国際多施設共同研究は.12年間にわたり.4つの前向き無作為化二重盲検臨床比較試験で実施されました。
Phase Iは.急性頭蓋脳損傷の患者351人を対象とした前向き無作為化二重盲検比較臨床試験で.有効性が確認された。 その後.急性脳梗塞患者852名を対象とした第II相前向き無作為化二重盲検試験が行われ.これも脳梗塞患者には効果がないことが判明したが.臨床データを解析した結果.外傷性くも膜出血（tSAH）患者にはニモトップが有効であることが判明した。 tSAH患者におけるニモトップの確実な有効性を示すために.123名のtSAH患者を対象としたさらなる第III相前向き無作為化二重盲検臨床対照試験が欧州で実施され.やはり有効性が示された。 その後.13カ国35病院のtSAH患者592名の大規模サンプルを対象とした第IV相前向き無作為化二重盲検臨床対照試験が行われましたが.結果は期待外れで.ニモトップの治療効果は認められませんでした。 ニモジピンの臨床効果には議論の余地があるため.国際的に急性脳梗塞患者およびtSAH患者の治療から除外されている（試験結果は公表されていない）（2, 3）。
3.アルブミン：アルブミンは.現在.急性脳梗塞の脳浮腫の臨床治療によく使用されている薬剤である。 2007年，New England Journal of Medicine誌に，急性脳梗塞患者を対象としたアルブミンと生理食塩水の前向き無作為二重盲検比較試験の結果が掲載された．急性脳梗塞，GCS13以下，CTスキャンで脳梗塞が確認された患者460名が登録され，231名( 1群)と460名の2群に無作為に割り付けられた． 50.2％のアルブミン投与群では.全員が4％のアルブミン液で28日間または死亡するまで治療され.229人（49.8％）は生理食塩水対照群であった。 460名のうち，重症頭蓋脳損傷（GCS3～8）の患者については，160名（69.3%）がalbumin投与群，158名（69.0%）が生理食塩水対照群であった． 受傷後24ヶ月の時点で.214アルブミン群では71人（33.2%）が.206生理食塩水群では42人（20.4%）が死亡した（p = 0.003）。 重症頭蓋脳損傷患者のうち，死亡したのは146のアルブミン投与群で61人（41.8％），144の生理食塩水対照群で32人（22.2％）だった（P＜0.001）． 中等度の頭蓋脳損傷の患者において，アルブミン50投与群では8例（16.0%），生理食塩水37投与群では8例（21.6%）が死亡した（P = 0.50）． アルブミンが頭蓋の重傷患者の死亡率を高めるという研究結果がある（4）。
4.マグネシウムイオン：2007年に英国の「Lancet Neurology」で.米国の7つの医療センターが硫酸マグネシウムを用いて499例の前向き無作為二重盲検臨床対照試験結果を発表しました。 試験群：低用量群（血漿マグネシウムイオン濃度1.0～1.85mmol/l）.高用量群（1.25～2.5mmol/l）.対照群。 その結果.死亡率は.対照群（48％）.低用量群（54％）（p=0.007）.高用量群（52％）（p=0.7）であった。 急性脳挫傷患者に対する硫酸マグネシウムの投与は有効でないばかりか.有害であるとの研究報告がある(5)。
5.グルタミン酸拮抗薬：セルフォテルは.1988年に世界初のグルタミン酸受容体合成拮抗薬として発売された。 第Ⅰ相ボランティア試験で精神・心理系の副作用が出ることが判明.第Ⅱ相臨床試験で急性脳梗塞患者108名が頭蓋内圧の低下を示す.第Ⅲ相臨床試験で重症脳梗塞患者860名を対象に大規模前向き無作為二重盲検臨床対照試験.試験結果は効果がないことが判明。 cerestatはグルタミン酸の非競合拮抗薬.結合 セレスタットは.グルタミン酸受容体チャネルのマグネシウム結合部位に結合し.高濃度のグルタミン酸によって受容体が活性化されたときにのみ薬理作用を発揮するグルタミン酸の非競合的アンタゴニストである。 欧米の70施設で頭蓋大脳損傷の患者さん340名を対象とした前向き無作為化二重盲検比較臨床試験の第III相試験で.効果がないことが示されました。 グルタミン酸拮抗薬CP101-606は.最初の2つに比べて副作用が少ない。 脳組織では血漿中よりも4倍も濃縮され.非常に早く治療濃度に達することができます。 第III相臨床試験は.頭蓋大脳損傷の患者400人を対象に前向き無作為化二重盲検臨床対照試験を実施し.その結果.効果がないことが判明した。 グルタミン酸拮抗薬D-CPP-eneは，ヨーロッパの51施設で，急性脳梗塞患者920人を対象に，前向き無作為化二重盲検臨床対照試験を実施した． デキサナビノールは.非競合的なNMDA阻害剤であるだけでなく.フリーラジカルスカベンジャー.抗酸化剤.α腫瘍壊死因子の炎症作用の阻害剤でもあります。 イスラエルの6つの脳神経外科センターにおいて，急性頭蓋脳外傷患者を対象とした前向き無作為化二重盲検臨床対照試験が実施され，101名の患者が異なる用量のDexanabinolまたはプラセボに無作為に割り付けられた． その結果.頭蓋脳外傷患者の低血圧と死亡率を低下させることがわかったが.統計的な差はなかった(6)。
6.フリーラジカルスカベンジャー：Tirilazadは非常に強力なフリーラジカルスカベンジャーです。 脳浮腫に対して従来のステロイドよりも効果が高く.グルココルチコイドのような副作用がないとされています。 米国および全世界の頭蓋脳重傷患者1700人を対象とした前向き無作為化二重盲検臨床対照試験により.急性頭蓋脳外傷の患者さんには有意な効果がないことが示されています。 ポリエチレン被覆スーパーオキシドジスムターゼ（PEG-SOD）も強力なフリーラジカルスカベンジャーである。 PEG-SODが頭蓋脳損傷患者に有効であったという第II相臨床試験の結果が.米国バージニア医科大学のMuizelaar氏によって報告された。 しかし.その後.米国の29のセンターで重症頭蓋脳損傷患者463人を対象とした前向き無作為化二重盲検臨床対照試験が実施された。 受傷後3ヶ月のフォローアップの結果.GOSスコアは10,000 units/kg PEG-SOD投与群で7.9%.受傷後6ヶ月で6%の改善を示したが.いずれも統計的有意差には至らなかった。 その他の投与量については.対照群との差はありませんでした。 現在.臨床試験中のフリーラジカルスカベンジャーは他の種類もあり.その有効性はまだ評価されていない(6)。
7.ブラジキニン拮抗薬：ブラジキニン拮抗薬であるBradycorの前向き無作為化二重盲検臨床対照試験を米国の39施設で実施し.ICPを主要観察対象として139例を治療しました。 その結果.治療群と対照群との間に有意差は認められなかった。 本剤の安全性プロファイルが不十分であったため.臨床試験を中止した(6)。
8.ミトコンドリア機能保護剤：ミトコンドリア機能保護剤SNX-111の急性頭蓋脳損傷患者に対する多施設共同臨床試験。160名の患者を治療したが.治療群死亡率25％.プラセボ群死亡率15％と期待外れの結果であった。
薬物投与群の死亡率がプラセボ群より高くなった時点で.試験は中止された(6)。
9.その他の神経栄養剤：神経成長因子.セレブロリジンなどのペプチド系栄養剤は.厳密な無作為化二重盲検多施設前向き対照試験が行われておらず.その有効性はまだ判断できない（2.5-9）。
薬物療法に関する専門家によるガイダンス
1.ホルモン剤.マグネシウム製剤.アルブミンの超大量投与は.急性脳梗塞患者の死亡率を高める危険性があるため.強く推奨されない。
2.カルシウム拮抗薬（nimodipine）.グルタミン酸受容体拮抗薬（Selfotel.Cerestat.CP101-606.D-CPP-ene.Dexanabinol）.フリーラジカルスカベンジャー（Tirilazad.PEG-SOD）.ブラジキニン・アンタゴニスト（Bradycor）.ミトコンドリア機能保護剤（SNX-111）が急性脳損傷の治療に使用されます。 111）は.急性頭蓋脳損傷患者の治療には無効であり.推奨されない。
3.脳梗塞患者に対する複数のペプチド神経栄養剤の有効性については.クラスIの臨床エビデンスが不足しており.その使用には注意が必要であること。
4.ATP.CoA.ビタミンB6.ビタミンCも急性頭蓋脳外傷患者の治療法としてClass Iの臨床エビデンスはないが.長期間の臨床応用により無毒.安価で明確な薬理効果が証明されており.使用が推奨される。 国際的な多施設共同臨床試験のデザインからすると，国際的な前向き無作為二重盲検多施設共同臨床対照試験の薬剤投与量は，明らかに中国で実際に使用されている臨床投与量（4％アルブミン液の28日間連続点滴，メチルプレドニゾロンのメガドーズ 21.2g 48時間点滴など）を上回っているなどの不合理さが残っています． したがって，中国の脳神経外科医は，頭蓋脳損傷患者の実際の状況を考慮し，中国薬局方に従って合理的に脳保護薬の使用を選択する必要がある．
中国版「頭蓋損傷における脳保護薬治療ガイドライン」は.臨床医学の進歩に伴い.頭蓋損傷患者に対する第一種エビデンスに基づく薬物治療が今後も発展していくことを踏まえ.脳神経外科・神経科学の分野における最も権威ある科学的知見をタイムリーかつ客観的に反映し.頭蓋損傷患者のために改訂・改善を続けて参ります。 中国の脳神経外科医は関連する製薬会社と協力して，積極的に前向き無作為二重盲検多施設対照臨床試験（evidence-based medicine level I）を行い，頭蓋脳損傷患者の治療に有効な脳保護栄養剤を開発し，実際に頭蓋脳損傷患者の予後を改善するべきである。
中国の脳神経外科医が推奨する「頭蓋脳損傷時の脳保護薬治療ガイドライン」は.中国国内の脳神経外科医の臨床的な参考と指導のためのものであり.法的効力を持つものではありません。