神経系の機能は.神経細胞と標的細胞間の正確なシナプス結合の形成と維持に依存しており.シナプス部位のタンパク質は.膜の興奮性の制御.神経メディエーター受容体の埋め込み.細胞内カルシウムの安定性の維持.プロテインキナーゼやホスホジエステラーゼの活性維持など.多くの複雑で重要な調節機能を担っている。 遊離カルシウム濃度.pH変化.酸化還元過程.ATPやフリーラジカル濃度.局所電位変化などの様々な環境因子やストレス条件は.脳組織におけるタンパク質の機能に影響を与える。また.タンパク質の合成.分解.空間構造の異常もタンパク質の機能を低下させ.アルツハイマー病.パーキンソン病.運動ニューロン疾患などの神経変性疾患の発生や進行に重要な要素となる。 アルツハイマー病（AD）.パーキンソン病.運動ニューロン疾患などの神経変性疾患は.神経変性疾患の発生や進行において重要な要素となっており.神経変性疾患の貴重な治療標的として注目されている。 1世紀前にドイツの精神科医Alois Alzheimerによって初めて報告されたアルツハイマー病は.高齢者集団における進行性痴呆の最も一般的な原因である。 文献上の様々な報告によれば.65歳段階の高齢者人口の約5パーセントがアルツハイマー病であり.その有病率は5歳上がるごとにほぼ指数関数的に増加し.85歳以上の人口のほぼ半数にも存在する。 慢性の神経変性疾患であるアルツハイマー病は.記憶障害.判断力の低下.論理性の欠如.見当識障害.言語能力の低下などの認知機能障害が進行し.行動や性格までもが変化する。 アルツハイマー病の病因は複雑で.コリン作動性神経伝達物質の欠損.興奮性アミノ酸を介した神経毒性.金属（亜鉛.銅）毒性.炎症反応.脂質代謝異常など様々な説があるが.アルツハイマー病患者の脳組織の剖検で観察された老人斑と神経原線維変化という特徴的な病理学的変化から.多くの研究者はタンパク質代謝異常に注目している。 アルツハイマー病の病態におけるタンパク質の代謝異常である。 老人斑は神経細胞の細胞外障害であるが.アルツハイマー病患者の脳血管系から.また老人斑のコアタンパク質の精製と一部のアミノ酸配列の解析から.コア成分がβ-アミロイドペプチド（Aβ）で.その周囲をジストロフィー神経突起.活性化ミクログリア.活性化アストロサイトが取り囲んでいることが明らかになったのは1980年代に入ってからのことである。 脳組織にβ-アミロイド（特にAβ42ペプチド）が蓄積すると.一連の反応が連鎖的に始まり.最終的に神経細胞の欠損.神経変性.認知症の発症につながるという圧倒的な証拠がある。 実際.Aβは当初APPのために想定された代謝過程の異常な.あるいは病理学的な結果であるだけでなく.正常な細胞培養や健康な集団の血漿や脳脊髄液からもβ-アミロイドが検出される。Aβ.特にAβ42の過剰産生.クリアランスの低下.凝集とオリゴマー化.沈着に伴うグリア細胞の活性化.シナプスや神経細胞の損傷が.アルツハイマー病のアミロイド理論に関与する主な過程を構成している。 タンパク質の教義が主なプロセスである。 βアミロイドペプチドはアミロイド前駆体タンパク質（APP）のタンパク質分解加水分解断片であり.通常.α.β.γセクレターゼとして知られるプロテアーゼによる連続的な切断によって産生される。APPはシグナル配列.大きな膜外領域.1つの膜貫通ドメイン.小さな細胞質内カルボキシル（末端）末端からなる膜貫通アンカー型タンパク質構造と考えられている。 メタロプロテアーゼファミリーの一員であるα-セクレターゼは.Aβ配列そのものの切断に関与しており.アミロイドペプチドの形成には寄与していないと考えられている。一方.ムスカリン性アセチルコリン受容体作動薬がα-セクレターゼ活性を刺激し.細胞培養におけるAβ産生を減少させることが実験で示されている。 β-セクレターゼは1999年に初めて同定されクローニングされた。膜結合性のアスパルチルプロテアーゼであり.アミロイド前駆体タンパク質の機能外領域を切断し.アミロイド前駆体タンパク質の機能外領域α とβの脱落に寄与する。γセクレターゼは最終的にAPPのカルボキシル末端の膜貫通ドメインの構造を分解し.p3とAβを細胞外に放出するとともに.APPの細胞内ドメインの構造を細胞質に放出する。 このため.βおよびγセクレターゼはアルツハイマー病におけるβアミロイド形成に重要な役割を果たしており.βおよびγセクレターゼ阻害剤を用いてβアミロイドのレベルを低下させ.あるいはβアミロイドの形成を抑制し.神経変性や痴呆の発症を阻止または遅延させることが.現在の薬物治療標的の選択となっており.多くの前臨床および臨床薬物試験研究が実施されている。 早期発症の家族性アルツハイマー病患者は.APP常染色体遺伝子変異やプロジェリン遺伝子変異に起因するβアミロイドの過剰産生に関連しているとしばしば考えられている。しかし.βアミロイドの過剰産生の証拠は.より播種性のアルツハイマー病患者では欠如しており.代わりにβアミロイドクリアランスが低下した患者の脳組織にAβが蓄積することが示唆されている。 βアミロイドの分解を促進する酵素としては.ネプリライシン（NEP）.インスリン分解酵素（IDE）.マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）.エンドセリン変換酵素（ECE）.アンジオテンシン変換酵素.線溶酵素.ヒストンプロテアーゼ（CatB）などが知られている。 これらの酵素の欠乏はAβレベルを増加させるが.これらの酵素の高レベル分泌はAβレベルを有意に減少させることを示唆する証拠もある。 β-アミロイド分解を促進する酵素の活性は.年齢と密接な関係がある。例えば.加齢が進むと.海馬や側頭皮質のような脳組織の影響を受けやすい構造では.NEPやIDEの選択性が低下する。このような構造は.しばしばβ-アミロイド沈着の最初の特異的部位でもある解剖学的構造である。 逆に.大量のAβが存在すると.MMP.線溶酵素.CatBなどのβ-アミロイド分解酵素が活性化される可能性があるが.動物実験では.この現象は若い動物でのみ起こり.高齢の動物では起こらないことが観察されており.加齢に関連した保護メカニズムの可能性が示唆されている。 β-アミロイド分解酵素の活性を促進させることは.プロテアーゼ阻害剤の研究よりも困難であり.酵素自体も多くの重要な生理的機能に関与しているものがある。例えば.IDEはインスリンレベルを調節して血糖をコントロールし.NEPは血圧と密接な関係にある心性ナトリウム利尿ペプチドレベルを調節する。β-アミロイド分解酵素は様々な因子の影響を受ける。例えば.コレシストキニンはタンパク質の反転に影響を与えることによってβ-アミロイド分解酵素に関与している可能性があり 内因性のβ-アミロイド分解酵素阻害剤の存在もβ-アミロイド分解酵素を制御する。例えば.CatB活性はシステインプロテアーゼ阻害剤（CysC）によって阻害され.アルツハイマー病患者の感受性の高い神経細胞や脳脊髄液中のCysCのレベルは有意に上昇する。 β-アミロイドの過剰産生を抑制し.その分解を促進させる戦略の同時適用は.今後のアルツハイマー病治療において.より効果的なアプローチとして期待される。 前述したように.β-アミロイドは正常細胞培養液と健常集団の血漿や脳脊髄液から検出される。研究室での結果から.β-アミロイドペプチドには神経栄養作用と神経毒性作用の両方があり.その神経毒性はβ-アミロイドの凝集状態やAβ構造の固まりに一部関係しているのではないかと推測されている。 β-アミロイドペプチドは.β-フォールディングを起こすことによって.α-らせん構造（モノマー）からオリゴマー構造（オリゴマー）へと空間的なコンフォメーションが変化するときに神経毒性を発揮する。 Aβの小分子のオリゴマー化とそれによる毒性作用を防ぐことは.アルツハイマー病における治療オプションのもう一つのターゲットである。 銅イオンや亜鉛イオンはAβの凝集に関与する可能性があり.クロロヨウ素化ヒドロキシキンなどの金属キレーターを用いた臨床試験が行われている。 βアミロイドに対する抗体を産生し.それによってAβの形成を抑制し.Aβの分解を促進する能動的または受動的な免疫学的アプローチは.神経病理学的および動物実験レベルではその可能性と有効性が確認されているが.薬剤のヒト臨床試験における患者の認知機能の改善状況や.免疫学的治療から生じる安全性の検討など.その有効性のシナリオはまだ示されていないか.または現在観察中である。 神経原線維のもつれは.アルツハイマー病に特徴的なもう一つの病理学的変化であり.リン酸化された微小管関連タンパク質であるタウが主要な構成要素である。 そのため.タウはアルツハイマー病のみならず.脳卒中やてんかんのような興奮毒性を伴う他の神経疾患の治療標的候補として広く注目されている。 ヒトのタウ遺伝子は染色体17q21に位置し.少なくとも16のエキソンを含んでいる。mRNAの選択的スプライシングにより.6種類以上のタウタンパク質アイソフォームが生成され.翻訳後修飾がこれらのタンパク質アイソフォームの複雑さを増している。タウは通常軸索に存在する主要な微小管関連タンパク質であり.微小管の集合において開始・安定化の役割を果たすと考えられており.病理学的には.タウは細胞骨格と相互作用する。 病的状態では.タウは細胞骨格分子アクチンと相互作用し.樹状突起スパインの形状の変化やシナプス可塑性を媒介する。 神経生化学レベルでは.タウのリン酸化あるいはリン酸化亢進は.様々な因子によって制御されているものの.正常な生理的効力の維持.あるいは神経疾患の発症における主要な要素である。タウのリン酸化は微小管の集合を促進するが.異常なリン酸化亢進は.タウと微小管の結合・安定化能力を低下させることにより.正常な生理的機能を阻害し.逆に.病的なタウタンパク質による機能喪失は.元に戻すことができる。 対照的に.病的なタウタンパク質による機能喪失は.脱リン酸化によって回復することができる。 キナーゼとホスファターゼのアンバランスはリン酸化亢進を引き起こす重要な因子であり.タウタンパク質による神経変性変化を抑制するためにキナーゼとホスファターゼの活性を調節することは.臨床応用が期待されるホットな研究テーマとなっている。 タウタンパク質には30以上のリン酸化部位があり.グリコーゲン合成酵素キナーゼ（GSK3-b）.cdk5.細胞外シグナル調節キナーゼ-2（ERK2）.微小管親和性調節キナーゼ（MARK）.プロテインキナーゼA（PKA）.ストレス活性化プロテインキナーゼ（SAPK）.SAPKファミリーなど.多数のプロリンおよび非プロリン指向性キナーゼがin vitroでタウタンパク質をリン酸化できることが示されている。 SAPK）ファミリー.Ca2+/カルシウム制御タンパク質依存性キナーゼII.カゼインキナーゼIおよびII。 これらの酵素の過剰発現と活性の亢進により.タウタンパク質が高度にリン酸化され凝集し.ひいては神経細胞の脱落や神経変性の発症につながることがわかっている。 リチウムの投与など.これらの酵素の活性を阻害することで.GSK3を阻害し.タウタンパク質の過剰リン酸化を抑え.凝集した不溶性タウタンパク質のレベルを低下させることができる。 アルツハイマー病患者の脳では.対照群と比較してタウ蛋白リン酸化酵素の活性が有意に低下していた。 タンパク質リン酸化酵素PP2A.PP2B.そしてより少ない程度ではPP1は.タウタンパク質のリン酸化制御に関与しており.したがって.キナーゼ活性の阻害に加えて.タウタンパク質リン酸化酵素活性の回復またはアップレギュレーションもまた.タウタンパク質の過剰リン酸化を阻害する。NMDA受容体拮抗薬であるメマンチンは.中等度から重度のアルツハイマー病患者の治療に有効であることが示されており.考えられる機序の1つは.PP2Aキナーゼの利用によるものである。 考えられるメカニズムの一つは.PP2Aシグナル伝達経路を介したPP2A酵素活性の回復にある。 加えて.βアミロイドと同様に.可溶性タウタンパク質は細胞毒性を示さないが.過剰に生成されたタウタンパク質断片が凝集状態を形成した場合にのみ細胞毒性を示す。タウタンパク質の凝集阻害を用いることで.異常に過剰にリン酸化されたタウタンパク質の神経毒性が軽減されると考えられている。