HTS（HypertonicSaline）とは0.9％以上の濃度の塩化ナトリウム水溶液，すなわち高張食塩水のことであり，動物実験や人体実験からHTSが様々な原因による頭蓋脳損傷の治療に独自の役割を果たすことが示唆されている。 ここで，頭蓋脳損傷におけるHTSの研究経過について概説したい。 過去30年間，浸透圧療法は頭蓋外傷に続発する脳浮腫や頭蓋内圧亢進に対する基本的治療法として用いられてきた。 外傷性脳浮腫および頭蓋内圧亢進症の治療における浸透圧薬の作用機序は，血漿と脳組織，血漿と脳脊髄液の間に効果的な浸透圧勾配を生じさせ，脳組織および脳脊髄液の水分が血流に入り，脳浮腫および頭蓋内圧を低下させることにある。 浸透圧剤は正常な脳組織を脱水させることは動物実験で証明されているが.血液脳関門が損傷している脳浮腫領域では重要な役割を果たすことはできない。 2.一般的に使用されている浸透圧剤は.外傷性脳浮腫と頭蓋内圧亢進の治療に使用されている浸透圧剤は.尿素.グリセロール.ソルビトール.マンニトール.そして最近再導入されたHTSである。 マンニトールは1963年にWiseらによって神経内科臨床に応用されて以来.外傷性脳浮腫の治療に有効な頭蓋内圧降下薬として古くから使用されており.脱水と脳組織保護の両面で明らかな効果を発揮している。 しかし.マンニトールが広く臨床に応用されるようになるにつれ.その生体に対する様々な副作用も注目されるようになり.その副作用には腎不全.脳循環不全.脳梗塞.脳出血.脳出血性心不全.脳出血性心不全.脳出血性心不全.脳出血性心不全.脳出血性心不全.脳出血性心不全.脳出血性心不全.脳出血性心不全.脳出血性心不全.脳出血性心不全などがある。 低血圧.ICPリバウンドなどがある。 近年.HTSは.その速効性.明らかな効果.長期にわたる効果の持続性から.学者から広く注目されている。 3.頭蓋脳損傷の治療におけるHTSのメカニズム 臨床実験によると.HTSの使用濃度は1.6％～30％と様々であり.頭蓋脳損傷に おけるHTSの役割は以下のメカニズムが考えられる。 3.1 浸透圧作用 HTSは血管内浸透圧濃度を上昇させ.異常に高い血管外浸透圧濃度を打ち消すこ とができるため.脳組織間の水分を吸収し.脳組織の浮腫を軽減し.脳脊髄液の発生を 抑えることができる。 3.2 脳組織灌流の改善 (1) HTSはMAPを増加させる；(2) HISは脳微小循環を改善する。 3.3 神経化学物質の調節（1）グルタミン酸の毒性作用を抑制し.細胞内Ca2+亢進を抑制する；（2）血清AVPを低下させる。 3.4 免疫炎症反応の抑制（1）Tリンパ球のバランスを維持する；（2）多形核好中球（PNM）の活性化を抑制する；（3）炎症反応を抑制する。 を抑える。 4.HTS応用の歴史と現状 1919年.WeedとMckibbenは.脳損傷後の脳に対するHTSの静脈内注入の有益な効果について初めて記述し.それ以降.HTSの臨床応用に人々の注意を喚起した。1980年代初頭.HTSは主に出血性ショックの治療に使用された。HTSによる体積蘇生が.重篤な失血患者の様々な循環生理学的指標を有意に改善し.重篤な失血患者の血液循環を改善することが見出された。 1988年.Worthleyらは.難治性の頭蓋内圧亢進症患者2名の治療にHTSを使用し.良好な結果を得たことを報告している。実験では.30％のHTSを急速注入した後.患者の頭蓋内圧亢進は有意に低下し.同時に脳灌流も有意に改善した。 近年.HTSが頭蓋内圧を低下させ.脳浮腫の発生を予防・抑制することで.脳損傷に対して保護的な役割を果たすことが多くの実験で示されている。 HTSが頭蓋内圧をコントロールできることは広く受け入れられているが.日常臨床での使用を推奨する決定を下すには.包括的な理解を得るためにより多くの臨床試験が必要であり.HTSについて利用可能なデータの臨床サンプルサイズが小さいため.ある程度コントロール集団が欠如していることに加え.結論の多くが症例研究や小規模な前向き研究であることから.臨床普及に限界がある。 Cooperらの最近の研究によると.頭蓋大脳損傷患者の病院前治療におけるHTSは.プラセボと実質的な差はなかった。 5.動物実験におけるHTSの研究結果 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 動物実験におけるHTS 研究分野としては.脳水分量.ICP.CPP.MAP.CBF.脳酸素量に対するHTSの影響が挙げられる。 近年.少量のHTSおよびその複合体による重篤な出血性ショックの蘇生が実験的に証明され.動物実験では.多くの学者が.HTS複合体が.脳損傷の有無にかかわらず.出血性ショックの蘇生においてCPPおよびCBFを増加させ.ICPを減少させる効果を有し.その結果.血行動態の安定性を維持することを見出している。 マンニトールと比較して.等張濃度下では.HTSの効果はより長く.より強く持続する。 6.臨床試験におけるHTSの結果 様々な動物脳損傷モデルにおけるHTSの浸透圧治療効果に基づき.一連の臨床試験が実施され.その結 果.脳浮腫の治療.頭蓋内圧の低下.その他の脳損傷におけるHTSの保護効果が確認されている。 難治性の頭蓋内圧亢進症の治療にHTSが使用できる可能性を示唆するデータもある。 HTSはSAH.急性肝不全.脳梗塞などの非外傷性脳浮腫による頭蓋内圧亢進を抑制することが示されている。 7.HTSの副作用 (1)腎不全：Huangらは熱傷患者の蘇生にHTSを適用したところ.腎機能へのダメージがリンゲル液に比べて有意に増加することを見出したが.他の動物実験や臨床実験では対応する報告はない。 (2)浸透圧脱髄症候群（ODS）：急性脱髄病変は.一般に頭蓋脳損傷動物モデルや慢性疾患治療のためのナトリウム補給時に臨床で見られる。 脳橋は高張状態に敏感であり.HTSによる治療中に急性脱髄症候群が起こる可能性はある。 Khannaらは.平均血中ピークNaが170mmol/Lの高張食塩水で神経疾患を治療したが.1例に急性脱髄病変は生じなかった。 (3) ICPリバウンド：マンニトールの使用でICPリバウンドが報告されているが.HTSの使用では説得力のあるエビデンスはない。 (4)全身合併症：凝固障害.HTSによる拡張は血液希釈や凝固障害を引き起こす可能性があるが.多くの動物実験や臨床試験において両者の間に必然的な関連はない。溶血.HTSは赤血球の破砕による溶血を引き起こす可能性がある。 (5）電解質及び酸塩基平衡障害：HTSの適用により.高ナトリウム血症.低カリウム血症及び高クロレ ア血症が起こる可能性がある。 8.HTSとマンニトールの比較 HTSはマンニトールより作用発現が早く.持続的な効果があり.効果は同等で.利尿作用は弱く.結晶化しやすくないが.その利点は次のとおりである：（1）病院前救急におけるHTSは.投与量が少なく.より実用的で効果的である；（2）マンニトールは急性腎不全.血中カリウム低下.低血圧.ICPリバウンドを引き起こす可能性があり.今回の研究によるとHTSはこれらの副作用がない。 (3）血漿浸透圧が320mOsm/Lを超えると.副作用が増加するため.脳梗塞におけるマンニトールの適用が制限される。4）マンニトールではコントロールできない一部の高頭蓋内圧に対しては.HTSも有効である。 9.頭蓋脳損傷における低血中Naの原因 (1)頭蓋脳損傷後.頭蓋内圧が高く.頭蓋内圧を低下させるために脱水剤（20％マンニトール.フロセミドなど）を塗布し.塩分補給や水分補給を制限することが長期間続くと低血中Naになることがある。 すなわち.低血中Na（＜130mmol/L）.低血中浸透圧（＜270mOsmkg-1H2O-1）.高尿中Na（＞780mmol/24h尿）である。 このような低血中Naの原因は.理論的には受傷後早期に起こるはずであるが.早期の大量脱水剤投与の影響により.血中Naの検査値は正常であることが多い。 別の研究によると.視床下部などの神経組織細胞は心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）を産生することができ.ANPは主に集合管でのNa再吸収を阻害して利尿.ナトリウム利尿作用を発揮し.ANPが過剰に分泌されると尿中Naが30倍.尿量が10倍に増加することがあり.この種の低血中Naは脳性塩類喪失症候群とも呼ばれる。 この低血中Naは中枢性排尿障害と合併することが多く.この低血中Naを速やかに改善することは容易ではない。 (3)外傷後の嘔吐.食欲不振.塩分摂取量の低下。 10.低血中Naが頭蓋大脳損傷に及ぼす影響 血中Na濃度の低下.細胞外液の低張.細胞外から細胞内への水分の移動.その結果.細胞内水腫.および脳組織.すなわち.脳細胞水腫.頭蓋内圧の上昇.および頭蓋大脳損傷.最も一般的な.最も深刻な二次的損傷は脳水腫であり.低血中Naの組み合わせの場合.脳水腫が悪化し.その結果.病態が悪化する。 抗利尿ホルモン不適正分泌症候群（SIADH）.脳性塩類喪失症候群（CSWS）と他の低ナトリウム血症との違いは.回復期間や治癒率の点では統計学的に有意ではないが.予後は病態の重症度と密接な関係があり.病態が重症であるほど.すなわちグラスゴー・コーマ・スケール（Glasgow Coma Scale：GCS）の点数が低いほど.低ナトリウム血症の発生率は高くなる。 低ナトリウム血症が重症であればあるほど.死亡率は高くなる。 11,脳外傷後のHTS使用の理論的根拠 長年にわたり.血清Na濃度を正常またはやや高めに維持することが脳外傷患者に有益であることが示されてきた。 現在では，外傷性脳損傷の治療に伴う脱水剤の使用は，血圧や脳灌流圧を正常範囲に保ち，脳虚血や低酸素による二次的な脳障害を予防するために，Naの摂取制限を強調するのではなく，むしろ電解質の補充を重視すべきであるという見解に多くの学者が同意している。 HTSの薬理学的特性と作用機序に基づき.臨床での日常的使用の基礎が築かれた。 学者の中には.HTSの臨床使用が高ナトリウム血症を引き起こし.電解質障害やその他の副作用を引き起こすのではないかと心配する人もいるかもしれない。 臨床使用において電解質モニタリングを強化し.高ナトリウム血症による身体機能への影響を時間内に除去しさえすれば.最良の治療効果が得られると考える学者もいる。 しかし.脳梗塞による脳浮腫や頭蓋内圧亢進を治療するために.その副作用の発生を避けるために.どのような方法で.どのような濃度と用量のHTSを使用すればよいのかについては.さらなる研究が必要である。 12.まとめ：多くの動物実験や臨床研究により.HTSが脳神経外科臨床において有効であることが確認されている。 平均動脈圧（meanarterialpressure, MAP）の上昇.微小循環の改善.脳組織灌流の増加.酸素供給の改善.脳浮腫の軽減.グルタミン酸の毒性作用の抑制.細胞内Ca2+過負荷の軽減.血清アルギニン・バソプレシン（arginine vasopressin, AVP）の減少.免疫介在性炎症反応の抑制などである。 脳損傷を軽減するために.炎症反応を抑制する。 現在.動物実験や臨床試験で使用されているHTSの濃度は1.6～30％であるが.これは試験デザイン.投与方法（持続静注.反復静注.1回静注）.投与量（1.4～4ml ? HTSの臨床サンプル数が少ないため.臨床普及には限界があり.ある程度は対照集団が不足していることに加え.研究結果の多くが症例研究や小規模な前向き研究であるため.HTSの臨床への効果的な応用を導くためには.最適なHTS薬剤濃度.投与方法.投与量を明らかにするために.多数の動物実験や多数の症例を対象とした臨床研究が必要である。 これらの研究結果はまだ得られていない。