糖尿病と骨粗鬆症は2つの代表的な代謝疾患であり.どちらも年々増加傾向にあります。 糖尿病と骨粗鬆症の関係は複雑で.多くの研究で2型糖尿病と骨折の相関が示されています。 2型糖尿病タオル患者では.骨折のリスクが高く.多くの患者はそれに伴う骨密度の減少を認めない。
糖尿病患者における骨折の有病率と骨密度の変化
糖尿病患者における骨折のリスクの増加は.ベリリウムの多くの研究によって確認されています。1型糖尿病患者における骨量減少と骨粗鬆症の有病率は.48％-72％と高い数値を示しています。 1型糖尿病の閉経前女性は.年齢補正した対照群と比較して骨折の発生率も有意に高く（37％対24％）.踵と前腕のBMDは有意に減少した（49％対31％.OR=3.0）。
2型糖尿病患者において.血糖コントロール不良者は.非糖尿病患者および血糖コントロール良好者に比べ.骨折のリスクが47％から62％高いことがわかった。 大腿骨頚部骨折と脊椎骨折のリスクは.健常者よりもそれぞれ2.1倍と3.1倍高かった。 メタアナリシスでは.1型糖尿病患者.2型糖尿病患者ともに.健常者と比べて股関節骨折のリスクが有意に高いことが示唆されています。 このことから.1型糖尿病患者.2型糖尿病患者のいずれにおいても.骨粗鬆症の有病率および骨粗鬆症性骨折のリスクが一般人口に比べて有意に高いことが示唆されます。
骨折のリスクは.骨密度の減少に伴い増加します。 1型糖尿病患者の2/3は.骨吸収が優位な骨代謝の状態にあり.骨形成と骨吸収のバランスが崩れているため.骨密度低下による骨折のリスクが高まることが説明されています。
しかし.2型糖尿病患者における骨密度の変化については.まだ議論があります。 Mendezらは.糖尿病患者に多くみられる肥満がBMDに良い影響を与えることを明らかにしたが.他の研究では.2型糖尿病患者と非糖尿病患者の股関節BMDの差も指摘されている は.肥満度の要因とは無関係である。
2011年に行われたGlobal Longitudinal Study of Osteoporosis in Women（GLOW）では.肥満が骨折の危険因子として特定されました。Meltonらは.49人の糖尿病患者を定量的コンピュータ断層撮影（OCT）で分析し.糖尿病患者のBMDが対照群より有意に高いものの.この増加は主に海綿骨に集中し.皮質骨には変化がないことを明らかにしました。
骨強度は対照群より糖尿病群の方が高いが.体重増加による強度負荷率に差がないため.糖尿病患者が骨密度増加の恩恵をより多く受けることはない。 したがって.一部の2型糖尿病患者におけるBMDによらない骨折リスクの増加は.二重エネルギーX線吸収法（DXA）では捉えきれない骨構造の変化によるものである可能性があります。
ある研究では.糖尿病患者における脛骨遠位部および橈骨の海綿骨密度含有量の増加は.橈骨皮質多孔性の増加を伴っており.2型糖尿病患者の骨膜品質の低下は.糖尿病性骨折のリスクに影響を与えることが示唆された。
糖尿病患者における骨代謝
破骨細胞は.オステオカルシン.骨特異的アルカリフォスファターゼ（BAP）.オステオプロテジェリン（OPC）.1型プロコラーゲンアミノターミナルペプチド（PINP）.I型コラーゲンN末端ペプチド（NTX）.T型コラーゲンC末端ペプチド（CTX）やNF-KB受容体活性剤などの骨回転の各種バイオマーカーを分泌しています。 リガンド（RANKL）等。
1型糖尿病患者においてオステオカルシン値は約4倍低下し.HhA1cと負の相関を示した。 血糖コントロール不良の1型糖尿病患者では血糖コントロール良好の患者よりも骨脆弱性が顕著であり.高血糖による骨形成への障害作用が示唆された。 また.2型糖尿病患者では.オステオカルシンとスクレロスチンの有意な減少が認められ.これらのバイオマーカーの異常は.1型糖尿病患者.2型糖尿病患者ともに骨回転が低下した状態にあり.骨塩量減少につながることが示唆されました。
糖尿病性骨粗鬆症の発症機序について
糖尿病性骨粗鬆症は.性別.年齢.体重.人種.栄養状態など様々な要因が重なって発症します。また.骨代謝や骨塩代謝の調節が関係しており.糖尿病は様々なメカニズムで骨代謝に影響を及ぼします。
1.高グルコースによる骨芽細胞への影響
高グルコース濃度（12mmol/L.あるいは24mmol/L）は.骨芽細胞のバイオミネラル化プロセスを変化させ.ミネラル化を促進し.RANKL.骨唾液タンパク質.転写受容体Runx2mRNAの発現を増加させ.OPGmRNA発現を減少させ.ミネラル質を低下させることが明らかになった。
また.高グルコースによる高浸透圧環境は.骨芽細胞においてTLR-2.-3.-4.-9の過剰発現を引き起こし.骨芽細胞および破骨細胞の分化.成熟およびそれらの機能調節に影響を及ぼすとされている。 高グルコース環境は.骨芽細胞に様々な影響を与え.最終的には骨ミネラル化に重要な役割を果たす血清オステオカルシンレベルの低下につながる。
最近の研究で.血清オステオカルシン値が2型糖尿病患者の糖代謝状態と関連していることが明らかになった。 この研究では.66人の2型糖尿病患者において.オステオカルシンがHbA1cの独立した相関因子であり.糖代謝障害の増加と密接に関連していることが明らかにされた。 このことから.2型糖尿病患者におけるオステオカルシンの低値は.骨芽細胞活性の低下を反映している可能性が示唆された。
グルコース濃度の違いにより.骨芽細胞への影響は様々です。 グルコース濃度を徐々に上げると.MG63骨芽細胞の増殖に促進作用.次いで抑制作用が見られた。 グルコース濃度を 11.1 mmol/L から 33.3 mmol/L に上げると.MC3T3-E1 骨芽細胞のアポトーシスを誘導する効果がより明らかになり.培養時間の増加とともに MC3T3-E1 骨芽細胞のアポトーシスも著しく増加した。 高グルコース濃度は濃度および時間依存的に骨芽細胞のアポトー シスを誘導し.高グルコース環境は骨芽細胞に対して毒性があることが示唆された。
高グルコース濃度は.骨芽細胞のアポトーシスを促進するだけでなく.その分化と成熟を阻害した。 Li Yumingらは.骨芽細胞マーカーであるアルカリホスファターゼ.オステオカルシン.骨芽細胞特異的転写因子Runx2のmRNA発現がグルコース濃度の上昇とともに減少し.骨芽細胞の分化が徐々に低下することを見出し.グルコースの用量依存性が示唆されました。 このことから.グルコースは用量依存的にBMSCの骨芽細胞への分化を阻害することが示唆された。
高グルコースは.骨芽細胞のアポトーシスや分化に直接影響するだけでなく.核内受容体転写因子スーパーファミリーの一員でアディポカインの重要な転写因子であるPPARyの発現を調節することにより間接的に骨芽細胞活性に影響を与える。 慢性的な高血糖は.骨芽細胞に対して抑制的な作用を持つPPAHyの発現を増加させる。
海外の研究者は.Osf2/Chfa1-a転写因子を持つ初代骨芽細胞にPPARyを導入し.チアゾリジン系薬剤（TZD）を活性化すると.脂肪細胞の脂肪蓄積を促進し.Osf2/Cbfal-aとαl（I）プレコラーゲン発現およびオステオカルシン合成を阻害し.その鉱化を阻害することを見出し.高濃度の糖がPPARyの発現を高めることを示唆しています。 PPARyの発現を促進する。 Osf2/Chfal-aと骨形成様生合成の阻害。
2.破骨細胞に対する高血糖の影響
骨芽細胞は造血幹細胞からRAhKL.OPGなどの骨芽細胞制御の分化を経て派生する。 Williamsらは.破骨細胞の生存には少なくとも100 umol/Lのグルコース濃度が必要であり.一方.骨吸収には少なくとも0.5 mmol/Lのグルコース濃度が必要であることを見出した。グルコース濃度7-25 mmol/Lでは.最大の骨吸収活性を維持することができた。
このことから.骨芽細胞による骨吸収はグルコース濃度に依存することが示唆された。 正常な生理的血糖値は3-8mmol/Lであるため.この範囲のグルコース濃度は破骨細胞による骨吸収に直接影響を与え.高血糖状態での急激な骨量減少の存在も示しています。
3.インスリン様成長因子1（IGF-I）の骨代謝への影響
IGF-Iは.有糸分裂の促進.骨芽細胞のDNA合成促進.骨芽細胞の分化促進と活性化.骨吸収の調節とコラーゲン分解抑制などの作用があり.骨格系細胞から分泌される重要な成長因子である。
また.Fangらは.高グルコース単独で培養した骨芽細胞ではカルシウムの取り込みが著しく低下するのに対し.IGF- I群では通常のグルコース濃度群と同様にミネラル化および増殖が見られたこと.高グルコースによるグルコーストランスポーター（CLUT）-1の過剰発現が骨芽細胞のミネラル化に好影響を与えることを明らかにしました。 したがって.糖尿病患者の慢性的な高血糖は.IGF-Iの合成と放出を阻害し.IGF-Iの骨形成作用を弱める可能性があるのです。
4.インスリンの骨代謝への影響
インスリンは.骨細胞の表面にあるインスリン受容体を通じて骨形成作用を発揮し.コラーゲン組織の合成を促進することができます。 膿尿症によるインスリン欠乏症やインスリン抵抗性は.骨芽細胞の働きの低下や骨基質量の減少を招き.オステオカルシンの合成に影響を及ぼします。
インスリン欠乏は骨芽細胞によるコラーゲン合成に影響を与えるため.コラーゲン組織の代謝を促進し.破骨細胞による骨吸収を促進することができる一方.インスリン欠乏では骨芽細胞によるオステオカルシン合成が阻害されるため.骨吸収が骨形成を上回り.最終的に骨粗鬆症を形成することになるのです。 同濃度のグルコース培地において.インスリンの介入により骨芽細胞数が有意に増加したことから.インスリンはBMSCの骨芽細胞への分化を促進し.高糖による骨芽細胞への分化抑制効果を改善できることが示唆された。
インスリンが骨髄間充織細胞の骨芽細胞への分化を促進する機構は.（1）IGF-Iの活性化とマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）の放出.前者がMAPK経路を介してMC3T3-EI細胞のRunx2発現を上昇させ.未分化間充織幹細胞の骨芽細胞への分化を開始させる.などが考えられている。
p44/42.p38.JNK経路はいずれも骨芽細胞の分化.増殖.骨代謝シグナルに関与している。p44/42MAPKリン酸化はインスリン濃度とともに増加し.インスリンが受容体チロシン蛋白キナーゼを介したMAPK経路を介して骨芽細胞の増殖を制御していると考えられる；（2）インスリンはグルコース利用率を高めグルコース代謝を促進し.GLUT-4を介した は.グルコースの利用を増加させ.グルコース代謝を促進することにより.グルコースによるアポトーシスを抑制し.高グルコースによる骨芽細胞分化の阻害作用を逆転させる。
5.高度糖化最終生成物（AGEs）の骨への影響
高グルコースにより骨基質を含む様々な臓器組織でAGEsが大量に産生され.骨組織にACEsが大量に蓄積すると間葉系幹細胞のアポトーシスが起こり.脂肪組織.軟骨.骨への分化が妨げられ骨形成の著しい低下が引き起こされることがわかった。
Dongらは.自家蛍光強度測定により骨検体中のAGEsの蓄積を検出することに成功し.さらにAGEsの蛍光強度が80（若年）または125（老年）を超えると骨表面の吸収孔の密度が著しく増加することを見出し.破骨細胞の骨吸収活性がACEsの濃度により影響を受けていると示唆した。
糖尿病患者では.骨タンパク質が糖化によって修飾され.破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成という骨再建の2つのプロセスに影響を及ぼしています。 さらに.AGEsはその受容体と相互作用し.破骨細胞および骨芽細胞核因子経路を介してインターロイキン（IL）-1.IL-6.TNF.細胞間接着分子.血管細胞接着分子1などの各種炎症因子の発現を増加させ.コラーゲンの生理機能を変え.破骨細胞前駆体の成熟促進.破骨細胞集合体の刺激とそのアポトーシス抑制.破骨細胞の増加などを行っています。 破骨細胞の活性が高まること。 骨の吸収が促進され.骨の再構築が阻害されるのです。 骨粗鬆症の発症に重要な役割を果たします。
6.糖尿病合併症が骨格に与える影響
慢性的な血糖コントロール不良の糖尿病患者の大半は.糖尿病性血管合併症を発症し.骨代謝にも悪影響を及ぼすとされています。 副甲状腺機能亢進症に続発する糖尿病性腎症は.骨カルシウムの動員を増加させ.骨量減少を増加させる可能性があります。
腎不全の結果.1α水酸化酵素の活性が低下し.l,25ヒドロキシビタミンD3合成が減少すると.さらにカルシウムの吸収が悪くなり.骨のミネラル化過程に影響を与え.骨粗鬆症を引き起こすことになります。 末梢血管の病変が重なると.微小循環が障害され.毛細血管の透過性が高まり.周囲の基底膜が厚くなるため.骨の再建に影響を与えると同時に.骨の血管分布に影響を与え.骨組織への血液供給不足と骨代謝異常が引き起こされます。
糖尿病患者さんの腰椎や股関節の骨密度は.下肢の血管障害の重症度が高くなるにつれて低下することが研究でわかっています。 糖尿病性神経障害は.局所組織の神経栄養に影響を与えることで骨量減少を悪化させ.半減期骨粗鬆症の発生につながる。
IV.血糖降下薬の骨粗鬆症への影響
高血糖は.PPARyの発現調節を介して間接的に骨芽細胞の成熟と分化に影響を与える。 臨床データの蓄積に伴い.TZDsは糖尿病患者.特に糖尿病女性において骨量減少と骨折のリスクを高めることが明らかになりつつあります。 閉経後の高齢女性において.TZDs服用者は非服用者に比べて年間0.61％の割合で骨量が減少し.血清オステオカルシンレベルの低下を伴うことがデータで示されています。
ロシグリタゾンを投与したマウスは.8週目に骨密度および骨量の有意な減少.ならびに骨格の微細構造の変化を示した。 これらのデータは.TZDs系薬剤が2型糖尿病患者の骨形成に影響を与えることを示唆している。 TZDsの骨代謝に対する負の調節作用のメカニズムは完全には解明されていない。 TZDsはWnt.TGF-β/RMP.IGF-1シグナル経路の活性を低下させることで骨の同化シグナルを阻害し.RANKL産生を誘導して破骨細胞の発生を促進することが明らかになった。
また.間質性幹細胞から骨芽細胞への分化を阻害することで脂肪細胞への分化を誘導し.最終的に骨粗鬆症につながる。 中国で最も広く使われているスルフォニル尿素剤も.糖尿病患者の骨量に影響を与える。
UK-DPRDのデータでは.スルフォニル尿素を服用している患者さんは骨折のリスクが高いことが示されています。 これらの薬剤は.cAMPを増加させ.酵素活性を競合的に阻害し.カルシウム塩の損失を増加させることにより.ホスホジエステラーゼ触媒の分解を妨害する可能性があります。 最近の国内研究では.スルホニルウレア ルーの薬剤がMC3T3E1細胞の生存率を低下させ.オートファジーおよびアポトーシスマーカー蛋白質の発現を増加させることが判明しており.中・高濃度のスルホニルウレアが骨芽細胞の白血球減少およびアポトーシスを誘導し.骨芽細胞の分化機能を低下させることが示唆されています。
V. その他の要因
糖尿病患者は.高浸透圧利尿によりカルシウムとリンを大量に失い.腎尿細管でのカルシウム.リン.マグネシウムの再吸収が阻害され.血清カルシウムとリン濃度が低下し.副甲状腺ホルモン分泌の促進.破骨細胞の活性亢進により.骨粗鬆症になる可能性があります。 また.糖尿病性骨粗鬆症の発症には.遺伝的要因が関係しています。
米国糖尿病心臓研究のデータから.骨形成タンパク質7の6つの一塩基多型と骨塩量の間に負の相関があることが判明した。 また.副甲状腺ホルモンのBSTBl遺伝子座とビタミンD受容体遺伝子多型との関連は.遺伝子型グループによる骨密度の差をさらに広げること.2つの感受性遺伝子を同時に持つ糖尿病患者は.骨量減少と骨粗鬆症を併発するリスクが有意に高くなることが分かっています（OR=4.0.95% CI1.86 ~6.15）。
VI. 治療と予防
糖尿病は.まず経口血糖降下薬やインスリンを投与してコントロールし.糖尿病合併症の発症を抑えたり遅らせたりする必要があります。 骨粗鬆症を合併していない糖尿病患者さんには.骨粗鬆症の発症を予防するためにカルシウムとビタミンDのサプリメントを投与する必要があります。
糖尿病合併骨粗鬆症の治療薬としては.他の骨粗鬆症と同様に.骨塩量増加促進薬：主にカルシウム剤.活性型ビタミンD.骨吸収抑制薬：エストロゲン.カルシトニン.ビスフォスフォネートなど.骨形成促進薬：フッ化物.アンドロゲン.エプチフィバティド.テリパラティドなどで.主に新しい骨組織のミネラル化を時間的に行い.骨の脆弱化を減らし骨密度や骨量を増加させます。
つまり.糖尿病性骨粗鬆症は.生理的.病理的.遺伝的.栄養的.環境的要因が組み合わさった結果であり.糖尿病による代謝異常や糖化最終産物が糖尿病性骨粗鬆症の発症に重要な役割を担っているのである。 糖尿病性骨粗鬆症を深く研究することで.糖尿病の管理における適切な介入と効果的な治療を行うことができるようになります。