糖尿病と骨粗鬆症は.それぞれ内分泌代謝系の重要な疾患の一つである。 それぞれの病態は複雑であり.糖尿病と骨粗鬆症が一人の人間に併存している場合は.さらに複雑な状況になる。 本稿では.糖尿病と骨粗鬆症の関連について簡単に紹介します。
糖尿病患者における脆弱性骨折の有病率と骨密度の変化について
1型糖尿病患者の48％～72％は骨量の減少と骨粗鬆症が認められ.糖尿病患者における骨折のリスクの増大は議論の余地がない。 2型糖尿病患者では.非糖尿病患者や血糖コントロールが良好な人に比べて.血糖コントロールが不良な人では骨折のリスクが47％から62％高くなることが分かっています。 大腿骨頚部骨折のリスクは健常者の2.1倍.脊椎骨折のリスクは3.1倍とされています。
大規模なメタアナリシスでは.1型糖尿病患者.2型糖尿病患者のいずれにおいても.健常者と比較して股関節骨折のリスクが有意に高いことが示されています。 このように.糖尿病患者全体では.骨粗鬆症の有病率および骨粗鬆症性骨折のリスクが一般人と比較して有意に高くなる。
しかし.糖尿病患者における骨粗鬆症の有病率を骨密度の観点から見ると.その様相はより複雑になってきます。 1型糖尿病患者の約2/3は.骨吸収が優位な骨変換状態にあり.骨形成と骨吸収のバランスが崩れているため.1型糖尿病におけるインスリンの絶対量不足と骨基質合成の低下に伴う骨密度の低下による骨折のリスク増加が説明される。
しかし.2型糖尿病患者における骨密度の変化については.まだ議論の余地があります。 多くの研究により.2型糖尿病患者における骨折のリスクの増加は.時にBMDの減少を伴わないことが分かっており.BMDレベルが正常対照者よりも高いことを示唆するデータさえある。 これは主に.体格指数（BMI）.インスリン抵抗性.タンパク質の糖化.転倒リスクの増加.一部の経口血糖降下薬の使用など.1型糖尿病よりも複雑な要因によって影響を受ける2型糖尿病の骨量の減少に関係していると言われています。
さらなる研究により.2型糖尿病患者のBMDは対照群と比べて有意に高いものの.この増加は海綿骨領域に集中しており.皮質には骨なし変化がないことが判明しています。 そのため.二重エネルギーX線吸収法（DXA）では.2型糖尿病患者の骨構造や骨質の微妙な変化を捉えることが難しく.結果としてDXAでは評価・モニタリングできないBMDとは独立した2型糖尿病患者の骨折のリスクが高まっていると考える専門家もいます。
別の研究では.糖尿病患者の脛骨遠位部および橈骨の海綿骨密度含有量の増加は.橈骨皮質の多孔性の増加を伴っていたことから.2型糖尿病患者では骨皮質の質が低下し.結果として糖尿病の骨折リスクに影響を及ぼすことが示唆された。
糖尿病患者における骨の変遷
骨粗鬆症の病態において.骨代謝の状態は重要な要素である。 骨粗鬆症は.骨の回転速度によって高転換型.正常型.低転換型に分類され.例えば閉経後骨粗鬆症.副甲状腺機能亢進症.グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症は.すべて高転換型骨粗鬆症に属します。
医学的な定義では.骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収という骨代謝活動を指します。 骨代謝指標の変化はBMDの変化より速く.骨代謝の状態をより迅速かつ高感度に反映することができる。
骨吸収指数は.アレンドロネートなどの抗骨吸収剤投与後2〜4週間で急速に低下し.3〜6ヶ月でプラトーに達するが.骨吸収指数は骨吸収指数よりやや遅れて変化し.6〜12ヶ月程度でプラトーとなる。 糖尿病患者の骨換算は？
オステオカルシン値は.1型糖尿病患者では4倍近く減少し.HhA1cと負の相関があることが研究により示されています。 血糖コントロール不良の1型糖尿病患者では.血糖コントロール良好の患者よりも骨の脆弱性が顕著であり.高血糖による骨形成への障害作用が示唆されています。 また.2型糖尿病患者では.オステオカルシンとスクレロスチンの有意な減少が認められ.これらのバイオマーカーの異常は.1型糖尿病患者.2型糖尿病患者ともに骨回転が低下した状態にあり.骨塩量減少につながることが示唆されました。
糖尿病による骨粗鬆症の発症機序について
糖尿病が骨粗鬆症を引き起こすという禁忌は複雑で.まだ十分に解明されていない。 性別.年齢.体重.民族性.栄養状態に加えて.骨代謝や骨塩代謝を調節する因子も関係しており.糖尿病は様々なメカニズムで骨代謝に影響を及ぼします。 現在.糖尿病患者における骨粗鬆症の発症には.以下のような要因があると考えられています。
1.高グルコースの骨芽細胞への影響：高濃度のグルコース（12 mmol/L.あるいは24 mmol/L）は骨芽細胞のバイオミネラル化プロセスを変化させ.ミネラル化を促進し.RANKL.骨唾液タンパク質.転写受容体Runx2 mRNAの発現を増加させ.OPG mRNA発現を減少させて.ミネラル質を低下させることが明らかにされました。 また.高グルコースによる高浸透圧環境は.骨芽細胞においてTLR-2.-3.-4.-9の過剰発現を引き起こし.骨芽細胞および破骨細胞の分化.成熟およびそれらの機能調節に影響を与える。
このような高血糖環境は.骨芽細胞に様々な影響を与え.最終的には骨ミネラル化に重要な役割を果たす血清オステオカルシンレベルの低下につながる。
最近の研究では.オステオカルシンがHbA1cの独立した相関因子であり.糖代謝異常の増加と密接に関連していることが示されています。 糖尿病患者におけるオステオカルシンの低値は.骨芽細胞活性の減少を反映していると思われる。 グルコース濃度の違いにより.骨芽細胞への影響に差がある。 グルコース濃度を徐々に上げると.MG63骨芽細胞の増殖に促進作用.次いで抑制作用が見られた。
グルコース濃度を 11.1 mmol/L から 33.3 mmol/L に上げると.MC3T3-E1 骨芽細胞のアポトーシスを誘導する効果がより明らかになり.培養時間の増加とともに MC3T3-E1 骨芽細胞のアポトーシスも著しく増加した。 高グルコース濃度は濃度および時間依存的に骨芽細胞のアポトー シスを誘導し.高グルコース環境は骨芽細胞に対して毒性があることが示唆された。
高グルコース濃度は.骨芽細胞のアポトーシスを促進するだけでなく.その分化と成熟を阻害した。 基礎研究では.グルコースの用量依存的にBMSCの骨芽細胞への分化が抑制されることが示唆されている。 同時に.高グルコースは骨芽細胞のアポトーシスや分化に直接影響するだけでなく.核内受容体転写因子スーパーファミリーの一員でアディポカインの重要な転写因子であるPPARyの発現を調節することによって間接的にも影響を与える。 慢性的な高血糖が長く続くと.骨芽細胞に対して抑制的な作用を持つPPAHyの発現が増加します。
2.高血糖の骨芽細胞への影響：骨芽細胞は造血幹細胞からRAhKL.OPGなどの骨芽細胞制御により分化していくが.高血糖が骨芽細胞に与える影響は大きい。 ブドウ糖を主なエネルギー源とする破骨細胞は.破骨細胞を刺激することがあります。 グルコース濃度は7-25mmol/Lで最大の骨吸収活性を維持することが分かっている。 このことから.破骨細胞の骨吸収作用はグルコース濃度依存的であり.高血糖があると急激に骨量が減少することが示唆された。
インスリン様成長因子1（IGF-I）の骨代謝への影響：IGF-Iは.細胞分裂の促進.骨芽細胞に作用した場合のDNA合成促進.骨芽細胞の分化促進や活性向上.また骨吸収の調節やコラーゲン分解抑制の効果があり.骨格細胞が分泌する重要な成長因子であります。 糖尿病患者における長期の高血糖は.IGF-Iの合成と放出を阻害するため.IGF-Iの骨形成作用を低下させる。
4.インスリンの骨代謝への影響：インスリンは骨細胞の表面にあるインスリン受容体を介して骨形成作用を発揮し.骨のコラーゲン組織の合成を促進することができます。 尿崩症によるインスリンの不足やインスリン抵抗性は.骨芽細胞の働きの低下や骨基質量の減少を招き.オステオカルシンの合成に影響を与える。
1型糖尿病は.絶対的なインスリン不足により骨芽細胞によるコラーゲン合成に影響を与え.コラーゲン組織の代謝を促進するため破骨細胞による骨吸収を促進することができるが.インスリン不足により骨芽細胞によるオステオカルシン合成を阻害するため.骨吸収が骨形成を上回り.最終的に骨粗鬆症を形成することにつながる。 したがって.インスリン治療は糖尿病の慢性合併症の予防と治療に有益であるだけでなく.骨粗鬆症の予防にも積極的な意義があります。 骨粗鬆症を糖尿病の慢性合併症と考えるならば.インスリンの位置づけは無視できないものです。
5.骨に対するadvanced glycosylation end products（AGEs）の影響：高グルコースにより骨基質を含む様々な臓器組織でAGEsが大量に生成される。 骨組織に大量のACEsが蓄積すると間葉系幹細胞のアポトーシスが起こり.脂肪組織.軟骨.骨への分化が妨げられ骨形成の著しい低下が引き起こされると言われています。 糖尿病患者における糖化による骨タンパク質の修飾は.骨再建の2つの過程.すなわち破骨細胞による骨吸収と骨芽細胞による骨形成に影響を与える。
さらに.AGEsはその受容体と相互作用し.破骨細胞および骨芽細胞核因子経路を介してインターロイキン（IL）-1.IL-6.TNF.細胞間接着分子.血管細胞接着分子1などの様々な炎症因子の発現を増加させ.破骨細胞の生理機能を変え.破骨細胞前駆体の成熟促進.破骨細胞集合体の刺激とそのアポトーシス抑制.破骨細胞の増加などを行っています。 の活性が低下し.骨吸収が促進されるため.骨再構築の過程が阻害され.骨粗鬆症の発症に重要な役割を果たすと考えられています。
6.糖尿病合併症の骨格への影響：糖尿病患者の大半は.長期的に糖コントロールが不十分な場合.糖尿病性血管合併症を発症し.骨代謝にも悪い影響を与えることになります。 副甲状腺機能亢進症に続発する糖尿病性腎症は.骨カルシウムの動員を増加させ.骨量減少を増加させる可能性があります。 末梢血管障害と合わせると.微小循環障害による毛細血管の透過性亢進や周囲基底膜の肥厚を招き.骨再建に影響を与える。また.骨の血管分布に影響を与え.骨組織への血液供給不足や骨代謝異常の原因となることもある。
糖尿病性脳梗塞では.患肢の筋力やバランス感覚が低下して転倒の危険性が高まり.糖尿病性網膜症でも転倒の危険性が高まるとされています。
IV.骨粗鬆症に対する糖質低下薬の影響
ADOPT試験では.チアゾリジン系薬剤（TZD）が糖尿病患者.特に糖尿病女性において骨量減少と骨折のリスクを増加させることが明らかにされました。 臨床データでは.高齢の閉経後女性において.TZDs服用者は非服用者に比べて年間0.61％の割合で骨量が減少し.血清オステオカルシン値の減少を伴うことが示された。 ロシグリタゾンを投与したマウスは.8週目に骨密度および骨量の有意な減少.ならびに骨格の微細構造の変化を示した。
これらのデータは.TZDs系薬剤が2型糖尿病患者の骨形成に影響を与えることを示唆している。 TZDsは破骨細胞の発生を促進し.また間葉系幹細胞の骨芽細胞への分化を抑制して脂肪細胞への分化を誘導し.最終的に骨粗鬆症を引き起こすことが明らかになった。
国内で最も広く使用されているスルフォニル尿素剤も.糖尿病患者の骨量に影響を与える。uk-DPRDのデータでは.スルフォニル尿素剤を服用する患者において骨折のリスクが増加していることが示された。 これらの薬剤は.cAMPを増加させ.酵素活性を競合的に阻害し.カルシウム塩の損失を増加させることにより.ホスホジエステラーゼ触媒の分解を妨害する可能性があります。 最近の国内研究では.スルホニルウレア ルーの薬剤がMC3T3 E1細胞の生存率を低下させ.オートファジーおよびアポトーシスマーカー蛋白質の発現を増加させることが判明しており.中高濃度のスルホニルウレアが骨芽細胞においてオートファジーおよびアポトーシスを誘導し骨芽細胞の分化機能を低下させると示唆されている。
V. 治療と予防
インスリン療法の価値と現状を強調し.骨粗鬆症の危険因子を有する糖尿病患者にはTZDsやスルホニル尿素などの経口血糖降下薬を慎重に使用し.糖尿病合併症の発生を抑制あるいは遅延させるべきである。 骨粗鬆症を合併していない糖尿病患者さんは.骨粗鬆症の発症を予防するために.糖尿病の治療をしながらカルシウムとビタミンDの補給に気を配る必要があります。