標的療法は「狙った」肺がん患者に新たな希望をもたらしますが.医師や患者にとって大きな問題は「薬剤耐性」.つまり腫瘍が薬剤によって制御できなくなり.再び「増殖」してしまうことです。 腫瘍は薬でコントロールできなくなり.再び「狂ったように」成長し始めたのです。 どうしたんだ？
腫瘍抵抗性とは何ですか？
腫瘍の薬剤耐性とは何でしょうか？
薬剤耐性とは.腫瘍が標的薬剤に「抵抗」し.標的薬剤が腫瘍を死滅させなくなることである。 抵抗には2種類あります。
1つ目は.患者さんが標的薬に感受性のない遺伝子変異を持っていて.1回目の投与では効果がない場合です。 例えば.現在の標的薬は数種類のEGFR変異を制御することができますが.「エクソン20挿入変異」というタイプは薬剤に感受性がありません。また.B-lymphoma-2 like protein 11（BIM）欠失のように.共通のEGFR変異に加えて.特定の変異を持つ患者さんもいらっしゃいます。 EGFRの一般的な変異に加えて.Bリンパ腫-2様タンパク質11（BIM）欠失多型などの特異的な変異を持つ患者さんもおり.その場合はEGFR標的薬だけでは効果がありません。
2つ目のシナリオは.最初は効果があっても.一定期間後に標的薬の効果が薄れ.腫瘍が「再出現」するというものです。 これは珍しいことではなく.人によってもそのタイミングは異なります。 一般に.EGFR標的薬に対する耐性獲得までの期間は約9〜14ヵ月とされています。
薬剤耐性はなぜ起こるのか
。
それは.がん細胞が賢く.私たちの想像を絶する「異質さ」と「ダイナミズム」を持っているからです。 これはどういうことでしょうか？ 例えてみましょう。
歴史上.皇帝はしばしば「反逆者」に遭遇し.それを見つけると軍隊を派遣して鎮圧した。 反乱軍の主要派閥を排除するための政府の取り組みと.反乱軍の小さな残党が.身を縮めて動き出したのである。
同様に.腫瘍の中には標的薬に感受性のある「標的遺伝子」を持つ細胞と.この標的を持たない細胞が攻撃を免れて時間をかけて増殖し.次第に優勢になって腫瘍が再発する場合があります。 これは.腫瘍を再度検査し.腫瘍が持っている遺伝子変異の種類が変化している可能性があることを確認した場合です。
要約すると.「不均一性」とは.原発巣の異なる部分.あるいは全身の異なる転移巣にある腫瘍細胞が.異なる遺伝的特徴および対応する生物学的特徴を有することを意味します。 一つの特徴が支配的な場合もあれば.いくつかの特徴が主な「力」となり.これらの特徴が腫瘍の成長速度.浸潤性.薬剤に対する感受性などの違いにつながっているのです。 他のがんに比べ.肺がんは薬剤耐性のメカニズムが異なる変異のサブグループが存在し.ダイナミックな進化の過程にある「異質性」を持っています。
薬剤耐性はどのように検出・監視されるのですか？
病状が安定した後.症状の悪化や病変の増加.新たな転移が生じた場合.薬剤耐性を疑います。 そのため.標的薬投与中は.6週間ごとの経過観察として.身体検査.胸部・腹部CT.脳転移や骨転移が疑われる場合は頭部MRIや全身骨スキャンを受けることを医師から勧められます。
医師が薬剤に耐性があると疑った場合.通常は再度組織生検と遺伝子検査を行い.新たな「標的」がないかどうかを確認することを勧められます。 組織生検ができない場合は.遺伝子検査を受けることができますが.感度が70％程度しかないため.第一選択ではありません。 また.可能であれば.標的治療中に定期的に採血を行い.遺伝子変異の動態を観察し.薬剤耐性を早期に発見することも可能です。
薬剤耐性にどう対処するか？
前述のように.標的薬はがん細胞を完全に破壊するものではなく.「残骸」のひとつが強く増殖すると.病気の再発や悪化が起こる。 それを抑制できる新しい標的薬があれば.また「救われる」のです。 例えば.ゲフィチニブに対する肺がん耐性の60％は.T790Mという特定のタイプの変異によるもので.新たに発売された第3世代の標的薬オシチニブ（商品名テレサ）は.この変異を特異的に標的とするものです。 しかし.現時点で適用できる標的薬がない場合.医師は化学療法や抗血管新生剤など他の方法に頼らざるを得なくなります。
もちろん.この力がゆっくりと発展していくのか.それとも急速に拡大していくのかは.医師が分析することです。 進行が遅く.早期に発見し.先手を打つことができれば.次のステップを計画し.時には標的治療を続け.病状を注意深く観察することができますが.急速に進行する場合は.他の選択肢を検討する必要が出てくるでしょう。
もうひとつ.特殊なケースとして.「ローカル・プログレッション」という.「ローカル・アーム」の組み合わせが必要な場合があります。 例えば.肺病変は進行していないが.脳や骨に転移している場合.標的治療を維持したまま脳や骨の病変の局所治療を行うことができます。
病気は変化し.医師は対応策を見いだしています。 新薬がどんどん出てきて.多くの患者さんの生存期間を延ばし.QOLを向上させています。 肺がん撲滅のために.もっと「悪の勢力」と戦って.どんどん元気になってほしいです。
関連記事：
共同審査者：広東省人民病院 広東省肺癌研究所 主任医師 周青博士 白暁燕博士 鄭美妹博士