変形性関節症は.障害をもたらす大きな要因です。 従来は.有効な疾患修飾薬のない進行した変形性関節症の治療が中心でした。 しかし.近年は人工関節置換術が必要になるまでの関節症状の緩和が臨床的に注目されています。 本フォーラムでは.変形性関節症の症状緩和から予防へと治療が変化している最新の臨床を紹介します。 この議論の中心は.変形性関節症の前段階の診断と治療.つまり変形性関節症の進行を高める関節の状態を明らかにすることです。
これらの考え方を説明するために.臨床的に重要な整形外科の3つの疾患変容研究.前十字靭帯損傷.関節内骨折.股関節形成不全についてまとめている。 新興のMRIは関節軟骨の損傷を検出することができます。 これらのデータは.診断技術の向上により.軟骨損傷の要因を特定するだけでなく.早期治療の効果も評価できることを示唆しています。 新しいモデルマウスを用いて関節内骨折を観察した結果.炎症が損傷の重症度に関係すること.スーパーマウスは炎症をブロックする能力があるため.早期の変形性関節症を回避できることが明らかになりました。 これらの研究は.急性および持続性の炎症を治療することで.変形性関節症の発症を防ぐことができることを示しています。
長期的な治療効果という点では.一時的な遺伝子治療によって.関節内炎症などの生理活性物質を安定的に制御し.関節の恒常性を維持できる可能性があります。 人工股関節周囲骨切り術の優れた中長期成績は.機械的ストレス異常が変形性股関節症に重要な役割を果たすことを示唆しています。 整形外科医が.関節外傷から関節炎前の状態.進行した関節炎まで.すべての関節の問題を治療する必要があるとすれば.変形性関節症を予防する治療法への転換を認識することは.臨床治療を改善し.新しい臨床治療の選択肢の研究に取り組むことができます。 変形性関節症は.痛みや障害を引き起こす大きな原因です。
OAは.痛みや障害の大きな原因となっています[1]。 従来の治療では.進行したOAを中心に治療が行われ.病状の経過を変える有効な選択肢はありませんでした。 その結果.臨床医は人工関節置換術までの間.痛みを和らげることに専念してきました。 OAは多因子性ですが.関節の損傷や過度の体重負荷は.関節の変性を悪化させる要因と考えられています。 OAによる医療費や障害治療費の増加を考えると.関節の健康を長持ちさせることができる新しい選択肢を見つける必要性が高まっているのです。
2013年からAAOSは.OA患者さんの症状緩和から疾患進行の予防に変えるという臨床的な議論に焦点を当て始めました。 この議論の中心は.既存のOAの早期診断と治療.すなわち関節の状態を改善し.OAの進行を加速させる病的状態を排除するという考え方です[2]。 前十字靭帯損傷.関節内骨折.股関節形成不全の3つの整形外科疾患は.OA前の状態と関連しており.ここではOAとの関係や長期的な臨床結果について説明する。
ACLの早期診断により.早期治療でOAリスクを低減できる
ACL損傷はよくあることで.若年層にも発症し [3,4] .関節の変性が加速され.患者の半数は損傷から10～20年後に症状のあるOA画像変化を呈します [5] 。 ACL再建は術前の関節を安定させますが.膝OAの早期変化を抑えることはありません [6,7] 。 ACL再建術の増加に伴い.ACL増強術や非放射性滅菌同種移植片剥離術などの一時的な治療法の報告が徐々に増えてきており.OA発症率の減少が見られるようになるであろう。 また.ACL再建術では.外傷時の軟骨の損傷は軽微だが不可逆的であるため.関節の変性は軽減されないという考え方もある。 ACL損傷・再建の初期変化の理解を深めることで.より効果的な病態の変化につながる可能性があります。
軟骨損傷を評価する定量的MRI技術（軟骨の遅延ヨウ素増強MRIなど）は.関節軟骨の損傷が可逆的かどうかの早期確認を改善する可能性があります[2,8,9]。 現在.軟骨の全面損傷や部分損傷は治らないと考えられており.軟骨損傷後の自己修復が関節面に影響するかどうかは不明である。 最近の研究では.機械的ストレスがない場合.ACL損傷後の軟骨浮きでマトリックスの修復が起こることが示されています。
近年.T2超短エコー強調画像により.関節軟骨のマトリックスを評価できるようになった[10,11]。 この新しい定量的手法により.軟骨や半月板の損傷度合いや治療手段の治療効果を判定することができます。 ACL損傷後の関節内の状況を評価する場合.深部組織のT2テクニックは関節軟骨の完全性を明らかにし.半月板の状態を損傷のない対側と比較することで.軟骨下マトリックスの損傷を明らかにすることができる[11,12]。 さらに重要なことは.ACL再建から2年後の長期追跡データで.軟骨の形態は正常なままであり.軟骨下の損傷が治癒したことが示唆されたことである[12]。
この研究では.OA前の変化は予防可能であることを裏付ける新しい定量的MRIデータが示されました。関節軟骨は.炎症または機械的負荷などの病的刺激が疾患の初期段階で関節表面の破壊に先行する場合.自己修復能力があり.AOAフォーラムの聴衆は.発表内容の要約を求められた際にこの見解を受け入れるように促されています。 聴衆に発表を要約してもらうと.”関節軟骨は.関節表面の損傷を受けた後.無傷である “という答えが返ってきました。 これは35％で.このフォーラム以前は7％でした。 また.関節軟骨への力学的負荷が関節軟骨の治癒に影響を及ぼすと感じた人は92％にものぼりました。
軟骨の損傷を早期にかつ可逆的に観察できることは.疾患修飾的な治療をサポートするものです。 軟骨成長促進剤成長因子.抗アポトーシス剤.フリーラジカル消去剤.抗炎症治療剤などの分子生物学的標的[13,14]。 In vitroの研究では.関節軟骨の機械的損傷後.数分から数日の間に進行性の軟骨死とアポトーシスが起こることが示されており.したがって.これらの治療法は有効である[13,15]。 特に.短期間の酸素ラジカル消去は.機械的損傷後2時間以内に酸化ストレスを著しく減少させ.軟骨細胞死を防ぐことが示された[13]。
OA関節では.リンパ球の浸潤が滑膜内に認められ.慢性炎症によく見られる特徴である[16]。 OAの発症は長期にわたるため.抗炎症剤の長期使用には問題がある。 薬剤の全身毒性に関する研究では.抗炎症剤が高分子ヒアルロン酸に影響を与えることが示されている[17]。 グルココルチコイド注射には抗炎症作用があるが.特にグルココルチコイドと局所麻酔薬を混合した場合の軟骨毒性作用についても多くの研究がなされている [18,19] 。 局所注射療法は.全身毒性作用を軽減し.繰り返さなければ長期安定的な効果は得られない。
安定した長期間の生理活性物質を得るための遺伝子治療。 10年以上前.多くの文献がウイルスベクターの問題について発表されましたが.現在では安全性に改めて焦点が当てられています。 現在の戦略は.毒性のないウイルスベクター.局所治療用の非ウイルスベクターを使用し.さらに他の方法を加えて遺伝子発現を制御することです。 最近の研究では.いかなる病気も引き起こさないと考えられている小さな非繁殖または非エンベロープ化ウイルスを使用し.1回の関節内注射で持続的にトランスジーンを発現させている[20]。 AAVの安全性は.トブラマイシンのように生体内で特定の遺伝子を停止または開放する外在的な制御によって制御することができる[20]。 その後.AAVは脳.眼.膝などの部位で臨床試験が承認されています。
人体に含まれる細菌やウイルスの遺伝子ファミリーが一般に理解されれば.このウイルスベクターによる遺伝子治療が将来的に受け入れられる可能性があるのです。 膝OAの前治療として非病原性ベクターを用いた遺伝子治療が関節を守るかどうかという質問に対しては.約半数が「許容できる」.29％が「たぶん」と回答しています。 これらの対応から.変形性関節症の予防や発症を遅らせるための新たな治療法を臨床で実現するためには.関節軟骨の疾患や治療効果を評価するための有効かつ複数のアプローチに焦点を当てることが必要です。
マウスからヒトへ：関節内骨折後の外傷性変形性関節症の発症を抑制するために
関節内骨折の患者の約12％は.外傷性症候性変形性関節症の治療のために手術を必要とする[21]。 外傷後変形性関節症は急速に進行するが[22,23].骨折の種類.部位.重症度が異なるため.病因の特定は困難である。 管理された場所での有効な動物モデル試験で新しい治療法を評価し.特定することが重要である[24]。 フォーラムでは.小動物のモデル化.応用.治療が注目された。
関節内骨折の場合.手術によって傷害に対する生理的反応が変化する可能性があるため.関節腔の閉鎖を維持したモデルを作ることが重要です。 マウスモデルは.バイオメカニクス研究を促進します。 そこで.野生または成体のC57BL/6マウスに脛骨プラトー骨折をさせた[25]。 これをコンピュータ制御で局所的に打ち込むことで行う。 関節の変性の進行は.受傷後8週と15週に行われる組織学的観察により.modified Mankinスコアで検出することができます。
健康な関節と比較して.関節軟骨細胞活性の低下が最も早い変化であり.著しく大きく減少している。 しかし.低エネルギー傷害と高エネルギー傷害の間に有意な差は認められませんでした。 さらに.Krennらによる研究では.マウスモデルにおいて.関節内の炎症性変化は.損傷から7日後に正常な関節よりも有意に悪化していることが判明しました[26]。 低エネルギー骨折滑膜炎は関節腔の外側に多く.高エネルギー骨折滑膜炎は全関節腔であった。
これらのデータから.ヒトの関節内骨折と同様に.マウスの関節内閉鎖骨折は関節軟骨の損傷と変性を加速させることが示唆された。 さらに.明らかな炎症反応も見られます。 また.マウスとヒトでは.体重負荷の条件.寿命の延長.病気の経過が異なります。 トランスジェニックマウス.ノックアウトマウス.特殊種マウスなどのマウスモデルにより.脛骨プラトー骨折手術後の変形性関節症の発症に関わる生物学的メカニズムをより経済的に研究することができるようになりました。
このモデルは.関節内閉鎖骨折に対する反応を研究するために.スーパーヒーリングマウスを使用しています。 このマウスでは.関節内骨折の治りが悪いにもかかわらず.関節軟骨の変性を評価するmodified Mankin組織学では.どの時点でも大きな変化は見られませんでした。 一方.C57BL/6マウスの場合.外傷性変形性関節症は対側の健常な下肢と比較して明らかであった。 骨折のない対照関節と実験動物の対側の健常関節との間には.有意な差は認められなかった。
また.閉鎖骨折をしたスーパーラットとC57BL/6の脛骨プラトーでは.遺伝子発現に有意な差が見られた[27]。 この研究では.C57BL/6マウスモデルでは受傷後8週目に変形性関節症の変化が見られたが.スーパーマウスでは見られなかった。 損傷マウスの滑膜における炎症性因子とケモカインの遺伝子発現を解析したところ.TNF-a.IL-1a.IL-1bなどの炎症性因子の発現が著しく増加した。 C57BL/6マウスでは早期にTNF-a発現が増加し.損傷後7日間まで持続していた。 IL-1aの発現は両マウスで増加し.IL-1bの発現はC57BL/6マウスで720倍.スーパーマウスで1日目に74倍と最も差があり.C57BL/6マウスでは7日目まで上昇し続けたが.スーパーマウスでは3日後に正常レベルに戻った。
滑液分析では.骨折した関節でも正常な対側関節と同じレベルのTNF-aとIL-1aが検出された。IL-1bはC57BL/6とスーパーマウスの滑液では同じだったが.対側の健康な関節では検出されなかった。C57BL/6ではIL-1bは7日まで上昇したが.スーパーマウスでは受傷後3日で正常化した。 セカンドラインマウスにおける血清中のIL-1aおよびIL-bの発現量は.滑液中のレベルに対応していた。 C57BL/6マウスでは.すべての時点で血清レベルがわずかに上昇した。
滑膜の炎症はC57BL/6マウスでは7日目に顕著に現れ.28日目と56日目には両系統とも消失した。 ImmunoMアッセイでは.C57BL/6でより顕著なマクロファージの活性化が局所滑膜で見られた。 マクロファージの染色は7日目でより顕著になった。 C57BL/6マウスでは.滑膜の炎症は治まったものの.マクロファージの浸潤は28日間持続した。
スーパーマウスの解析により.関節腔内の炎症をなくすことで.外傷性関節炎の発症を防ぐことができることがわかりました。 スーパーマウスも受傷後初期に滑膜炎を起こしたが.炎症の進行を抑えることができた。 これらのデータは.IL-1の早期上昇が.野生マウスで変形性関節症が起こるメカニズムである可能性を示唆している。 同様に.関節内骨折マクロファージの活性化も.関節の形質転換に関与していると考えられる。
これらの研究により.外傷後の関節内炎症が関節炎の発症に部分的に関与していることが示唆されました。 DNAの転写を標的とした治療や特定の炎症経路を遮断する治療は.腫瘍や心臓血管系疾患で頻繁に使用されている[28,29]。 会場からの返信から.骨折の重症度と炎症が関係していることを97％の人が理解し.スーパーマウスが骨折後の炎症を抑えることができることを86％の人が知っていることがわかりました。 外傷後の変形性関節症発症の動物モデルを研究することで.ヒトの関節損傷患者における変形性関節症の発症を遅らせるための新しい可能性に注目することができます。
30年にわたる関節温存手術の経験
股関節では.関節温存手術により.力線を矯正することで関節機能を改善し.変形性股関節症の発症を遅らせるという長い歴史があり.軟部組織損傷や大腿骨腸骨インピンジメント症候群にも対応する新しい関節鏡技術が開発されています。 しかし.DDHの治療には多くの外科手術の選択肢があり.現在では変形性股関節症の一般的な原因である大腿骨腸骨インピンジメント症候群が多くの症例で起こりうることが認識されてきています。 現場の聴衆は.ヨーロッパとアメリカでは.変形性関節症の原因としてDDHか大腿骨腸骨インピンジメント症候群が半々であることを指摘しました。 股関節温存の新しい手術法についての議論は.新しいアイデア.関連する診断技術.治療法そのものによって進められます。
変形性股関節症の予防と治療の概念では.軟骨抵抗性の遺伝的多様性の違いはあるものの.変形性股関節症が機械的要因によって引き起こされることはほとんどないと想定されています。 Felsonは.変形性関節症の危険因子として.関節保護機構の障害.過度の負荷.およびその両方の組み合わせを挙げている。 [30].
世界的に.変形性股関節症は.発達障害.特にDDH.レッグ・カルベ・ペルテス病.大腿骨頭すべり症.大腿骨や寛骨臼の後傾.骨盤の合体.頚椎茎角減少などの解剖学的異常と関連していると言われています。 最近では.不安定性や大腿骨腸骨インピンジメントなど.股関節疾患の力学的基盤に焦点が当てられています。 踝縁は.インピンジメント損傷の最も早い部位である[31]。 不安定性は.大腿骨頭が寛骨臼の縁に作用する過剰な力.特に股関節の伸展.外転.外旋によって引き起こされます。 臼蓋形成不全は.臼蓋の体重を支える部分が外側に移動し.古典的な力学的不安定性を形成します。
Ganzらは.大腿骨近位部と臼蓋リムがインピンジし.軟骨が損傷するacetabular impingementを初めて報告した[32]。 股関節のインピンジは.関節包で起こる場合と.関節の外側で起こる場合があります。 関節内臼蓋インピンジメントは.股関節の運動時に丸みを帯びた大腿骨頭と頸部の突出が臼蓋縁と関節唇の間の軟部組織の損傷を引き起こす内部インピンジメントと.屈曲.外転または内旋時に関節唇に衝突する頸部または寛骨の後傾.寛骨の過深または靱帯緩みなどのインピンジメントの種類があります。 最近の研究では.関節組織の損傷につながるインボリュート変形ではなく.カム型変形が変形性関節症の早期発症の危険因子であることが示唆されています。 また.臼蓋のインピンジメントや不安定性は.股関節のOAリスクを高めると言われています。
変形性股関節症患者の詳細な病歴は.バイオメカニクスと適合する徴候や症状を示唆することがあります。 身体検査では.股関節の圧迫を行います。 静止画像は整形外科疾患の診断におけるゴールドスタンダードであり.最近のいくつかの論文では.ほとんどの疾患の評価におけるX線画像の役割が強調されている[33]。 大腿骨近位部を含む骨盤のオルソパントモグラフが有効.ダン側面フィルム
と真横からのフィルムで.骨盤の形態を総合的に把握することができます。
静止画像の重要な進歩として.大腿骨遠位部からの撮影により大腿骨角の観察が可能なCTや.最近では低線量X線撮影の利用が挙げられます。 また.MRI技術により.関節軟骨内の糖タンパク質の損傷を評価することができる[34]。
股関節の力学を評価するための画像診断のもう一つのバリエーションは.動的なアプローチで評価することです。 CT再構成技術はインピンジを示すことができるが.リアルタイムの超音波検査は.股関節の異なる構造間の関節内および関節外のインピンジを示すことができる[35,36]。 超音波検査は特別な装置と専門家のトレーニングが必要ですが.比較的安価で.患者さんにとってより快適で.より安全で.より速く.スクリーニングに適した方法です。
しかし.発表されたデータから.DDH患者の股関節機能を延長することは可能であり.早期治療を支持する。DDHは依然として世界的な疾患で.骨盤骨切り術の力線と転帰には高い相関がある。
etalおよびsoballeとTroelsenは.肩甲骨周囲骨切り術のBernと同様の中期転帰を報告した[39-41]。 中長期的な予後不良の危険因子としては.変形性関節症.異心.高度形成不全.関節唇の断裂.手術時の高齢化.矯正が不十分または過大であることなどが挙げられます。
変形性股関節症の予防と治療のための新しいプロトコルは.解剖学.力学.生物学の重要性と相互作用について認識する必要があります。 関節損傷の原因としては.不安定性やインピンジメントが一般的ですが.治療時の軟骨損傷の程度は.依然として治療成績の重要な決定要因となっています。 関節鏡は.機械的ストレスによって関節の軟骨構造に生じた損傷を診断し.治療することができるため.変形性関節症のリスクを軽減することができます。
DDHの治療は長期的に良好な結果が得られており.臼蓋インピンジメントに対する股関節鏡のプロスペクティブな多施設評価も現在注目されている研究テーマです。
要約すると
整形外科医は.関節の外傷から変形性関節症の前段階の疾患.進行した変形性関節症に至るまで.あらゆる関節の疾患を治療します。 軟骨下力学的ストレス損傷の治癒.変形性関節症における炎症の役割.関節力線矯正手術後の長期成績に関する情報が紹介されている。 この情報は.変形性関節症の発症を遅らせるための早期介入をサポートするものです。 本フォーラムでは.整形外科研究の最前線を展望する。臨床的な変形性関節症の治療は.症状の緩和から変形性関節症の予防へと移行すべきである。