変形性膝関節症は.膝関節の局所的な損傷や炎症.慢性的な負担により.膝軟骨が変性し.運動機能が損なわれる慢性の変形性関節症であります。 その病因は主に機械的.生物学的要因によるものであり.その病態は以下に述べるように複雑で.まだ完全に解明されていない部分が多い。 関節に負荷がかかると軟骨は変形し.アーチ状の繊維構造にはコラーゲン繊維の方向に伝わる圧力がかかり.軟骨下の骨に分散され.負荷がなくなると圧力はなくなり.繊維は元の形に戻ります。 しかし.荷重の伝達が妨げられると.軟骨マトリックスのアーチ構造が破壊され.軟骨細胞は保護する役割を失い.損傷してしまうのです . 炎症性サイトカインが病原因子に反応して関節軟骨や滑膜の各種プロテアーゼの発現を増加させ.関節軟骨マトリックスのコラーゲン線維網やプロテオグリカンの分解を引き起こし.最終的に軟骨変性に至ることが示唆されており.プロテアーゼは重要な役割を担っていると考えられています。 OA関節の滑液中のコラゲナーゼ濃度は正常群に比べ50％以上高かったが.マトリックスメタロプロテアーゼインヒビターは正常コントロールと有意な差はなかった。 Delcarloらは.一酸化窒素（NO）自体には培養軟骨細胞に対する細胞毒性はなく.むしろ酸素ストレスのある条件下で軟骨細胞を保護する効果があることを示しました。 NOを介した軟骨細胞死には.活性酸素の関与も必要であることが示された。 このように.軟骨細胞の生存だけでなく.その死因の種類も.さまざまなフリーラジカルのバランスに依存している。 これらのデータから.アポトーシスがOA発症の重要な一因であることが示唆され.両者の関係が解明されるに値すると思われます。 4.骨粗鬆症（OP）とOAの関係 Jordanらの臨床所見では.股関節のOAを持つ患者は同年齢で大腿骨頚部骨折を起こす確率が低いことが示された。 この解析から.OAによってTGF-βが活性化されるため.骨芽細胞効果が延長され.局所OPの発生を防いでいることが示唆された。 しかし.すべての研究がOAと高いBMD値との相関を支持しているわけではありません。 特に.関節腔が狭いことがOAの大きな特徴であると考えた場合.骨密度の増加はOAの特定の部位としてしか捉えられないのです。 膝関節症患者では.一般的に腰椎のBMDが増加することが報告されているが.股関節のBMDは増加しない。 さらに.骨片の形成は.関節縁の軟骨下海綿体応力骨折の異常治癒の結果であると考えられる。 林華は.変形性膝関節症と診断された200人の患者の腰椎の二重エネルギーX線骨密度を分析したところ.すべての患者にさまざまな程度の骨粗鬆症があることがわかり.両者に何らかの本質的な関連があるのではないかと推測している。 骨粗鬆症は変形性関節症の病因の一つである可能性が高い。 5.性ホルモンのレベルとOAの関係 OAは閉経後の女性に起こりやすく.エストロゲンの欠乏がOA発症の主な原因の一つであると考えられます。 エストロゲン受容体（α.β）は.ヒトを含む多くの動物で関節軟骨細胞や成長板軟骨細胞に存在することが証明されており.関節軟骨がエストロゲンの標的組織であることが十分に示されています。 卵巣摘出ラットでは.関節軟骨が薄くなり.細胞分裂の回数が減り.プロテオグリカンの合成速度が低下し.軟骨細胞のII型コラーゲンとマトリックスの合成が減少していた。 過去10年間にエストロゲンを服用したことがある女性.または現在エストロゲンを服用している女性は.OAの発症率が低く.エストロゲンの使用は膝OAの発症を遅らせることができると言われています。 6.サイトカインと成長因子の役割 サイトカインと成長因子は.様々な組織に広く存在し.分子レベルから様々な疾患の発生・進展に重要な調節的役割を担っています。 腫瘍壊死因子（TNF-α）は.骨芽細胞においてコラゲナーゼ産生およびプロスタグランジン（PG）放出性プロテアーゼ活性を促進し.過酸化を誘導する。 OAモデル動物において.OA軟骨の免疫組織化学的染色は.間質および細胞にTNF-αおよび受容体が陽性であり.その強度はOAの範囲と重症度に並行していた。 最初に抽出された軟骨刺激性成長因子はインスリン様成長因子（IGF）で.IGF-I型とIGF-II型に分けられる。 IGF-Iは.関節軟骨のマトリックス合成を刺激し.軟骨細胞を介したマトリックスの分解を抑制することが示されている。 一方.インスリン様成長因子結合タンパク質3は.IGF-Iと結合し.IGF-Iと受容体の結合を競合的に阻害することで.IGFの生理活性を抑制します。 変形性関節症の滑液ではIGF-Iが上昇するが.変形性関節症の軟骨ではインスリン様成長因子結合タンパク質に関連したメカニズムによりIGF-Iに対して低反応であることが判明しています。 変形性関節症の滑液中のIGF-Iの上昇は.インスリン様成長因子結合タンパク質3レベルの高い上昇.インスリン様成長因子結合タンパク質3/IGF-I比が正常より高いこと.IGF-I受容体の発現が正常であることと関連しており.インスリン様成長因子結合タンパク質3の高濃度はIGF-I活性を抑制し.変形性関節症の発症に関与している結果が得られています。 7.軟骨下骨とOAの関係 Janet Mらはオランダの変形性膝関節症モデルを用いて軟骨下骨の形態変化が軟骨変性に先行することをX線撮影により示し.Jean-Pierreらは組織形態学的研究により軟骨下骨の減少と軟骨下骨の吸収が変形性関節症の軟骨病変の発生に関連すると示唆し.Cathering Bは犬のOA前十字じん帯断裂モデルを用いて検討しました。 骨形態学の研究では.すべてのACL切断部にOAの兆候が見られ.関節軟骨の変性と軟骨下骨の形成が促進されていることがわかりました。 また.免疫反応やエンドセリン（ET）などの他の因子も.OAの病態に重要な役割を果たしています。 このように.OAにはさまざまな要因があることがわかりますが.OA病変の発生・進展や作用機序については.まだ不明な点が多く残されています。 さらなる研究が必要です。