HER2陽性乳癌では.HER2の過剰発現が腫瘍形成や浸潤と関連しています。 トラスツズマブは.HER2陽性乳がんに対する「標準的」な治療法として長い間使用されてきました。
2017年7月17日.米国食品医薬品局（FDA）は.抗HER2標的の新薬「レナチニブ」を承認しました。 HER2陽性乳がん患者さんが手術後に1年間のトラスツズマブ補助療法を終了した場合.乳がん再発のリスクをさらに低減するために.lenatinibを用いて抗HER2アジュバント療法を延長して継続することができます。
レナチニブは.乳がんにおける抗HER2療法の集中治療薬としてFDAに承認された最初の標的薬です。 トラスツズマブ逐次投与レナチニブ延長療法は.早期の患者さんにどれだけの生存利益をもたらすのでしょうか？ 本記事では.その詳細な解説を行います。
レナチニブはどのように作用するのですか？
HER2陽性乳癌では.過剰発現したHER2がシグナル伝達物質として作用し.腫瘍細胞の増殖を促進することが分かっています。 トラスツズマブは.HER2陽性乳がんに対する「標準」治療薬として長い間使用されてきましたが.標準的な術後補助化学療法とトラスツズマブによる治療を受けた術後乳がん患者の約15％が依然として再発を経験し.最終的には死亡に至っています。
レナチニブもHER2標的ですが.トラスツズマブとは異なる作用機序で作用します。 トラスツズマブは.HER2を「占有」することにより.腫瘍細胞の増殖を阻害する。 一方.レナチニブは.汎チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）で.HER2上の活性領域を阻害することによりHER2シグナル経路を遮断し.すなわちHER2を「破壊」して腫瘍の成長を阻害します。 
レナチニブは.HER2を高い選択性で標的とするだけでなく.腫瘍の成長に寄与するHERファミリーの複数のメンバー（HER1.HER2.HER4など）も阻害するため.理論的には腫瘍の成長シグナル経路をより強力に阻害することが可能です。
ExteNET試験：レナチニブによる抗HER2療法アジュバント延長の選択的実施
。
ExteNET試験は.乳がん患者さん2,840名を選び.大規模な第III相臨床試験を実施したものです。 登録されたこれらの患者はすべてHER2陽性で.標準的なトラスツズマブ療法を終了していました。 フォローアップレジメンはレナチニブまたはプラセボを1年間投与しました。
2年間の追跡調査において.レナチニブ投与群はプラセボ群よりも侵襲性無病生存率がわずかに高かった（それぞれ93.9%.91.6%）ものの.下痢が多く.グレード3の下痢が40%発生した。
5年間の追跡調査は2017年に更新され.レナチニブを投与された患者さんの侵襲性無病生存率は90.2％となり.プラセボ群の87.7％を上回り.生存期間は1.3カ月長くなっています。 レナチニブ治療で最も多く見られた合併症は下痢であった。
レナチニブは.ExteNET試験の結果に基づいて.FDAから販売承認を取得しました。 下痢の発生率が高いにもかかわらず.FDAはこれに対する黒枠警告を要求せず.むしろロペラミド塩酸塩が本剤の最初の投与から重度の下痢を防ぎ.最初の2サイクルの投与終了まで継続することを要求し.グレード4以上の下痢または最低用量でグレード2の下痢をした患者は治療を要するという「寛大さ」を示したのである。 の治療が必要です。
しかし.レナチニブの役割を疑問視する声もあります。 数字だけ見ると.レナチニブによる生存率の改善は3％未満と限定的ですが.下痢の発生率は高いです。 本剤を治療に用いる場合は.注意が必要です。
探索：乳がんにおけるより多くのアプリケーションのマッピングが進む
。
一方で.レナチニブの乳がんへの適応拡大の試みは止まりません。 早期乳がんの術後補助療法に加え.転移性乳がんの治療などの分野での使用も検討されており.現在までに脳転移の抑制に「ささやかな成功」が得られています。
進行乳がんでは脳への転移が多く.血液脳関門のために多くの薬剤が脳転移巣に到達できず.脳転移の治療が困難な理由の一つになっています。
ある研究では.HER2陽性の局所再発性・転移性乳がんに対するファーストライン治療において.レナチニブ＋パクリタキセルはトラスツズマブ＋パクリタキセルとほぼ同等の効果を示し.患者生存期間は約13カ月であることが示されています。
しかし.レナチニブとパクリタキセルの併用は.CNS転移を呈している患者さんでは遅れて.脳転移の抑制に効果があるように思われます。 脳転移のある患者さんでは.治療後に再発するリスクが52％減少しました（17.3％から8.3％へ）。
脳転移を有するHER2陽性乳がんを対象とした別の試験では.レナチニブ＋カペシタビンによる治療で.患者の客観的寛解率はわずか8％.無増悪生存期間中央値はわずか 1.9ヶ月と.満足できる結果ではありませんでした。
特筆すべきは.レナチニブの最も一般的な副作用である下痢で.一部の患者さんの最大96%に発生する可能性があることです。 通常.止瀉薬と減量でコントロールすることができます。
中国におけるレナチニブの将来は？
レナチニブは現在.中国では販売されていません。 しかし.2018年1月.国内企業がレナチニブの中華圏における単独認可を取得したことが報じられ.レナチニブの中国への参入が加速する可能性が出てきました。
概要
.
HER2陽性乳がん患者に対して.手術後の標準的なトラスツズマブアジュバント療法終了後1年後に.抗HER2療法の効果を強化するためにレナチニブを使用し.腫瘍再発のリスクを軽減することができます。
ExteNET試験において.レナチニブ投与患者にはベネフィットが認められましたが.下痢が多く見られました。 レナチニブ治療が臨床的に試みられる場合.重度の下痢の出現を避けるために.追加の止瀉薬の投与または減量が必要です。
レナチニブはチロシンキナーゼ阻害剤として.乳がんの抗HER2療法で役割を果たし.脳転移を抑制する治療効果が期待できる。 しかし.入手可能なエビデンスはまだ確固としたものではなく.さらなる研究が必要である。