1.1 症状改善薬 劉維迪 漢中3201病院疼痛科
1.1.1 グルコサミン
グルコサミンは.アミノ酸にグルコースが結合した単糖類のアミノ酸で.軟骨などの組織に多く含まれています。 硫酸グルコサミンは.消化管に吸収されやすいため.臨床試験でよく使用されます。 グルコサミンの治療効果については.非常に議論のあるところです。 Lemsら[5]は.グルコサミンが膝OAの痛みを緩和することはあっても.膝OAの患者さんの痛み症状を有意に緩和することはないと結論付けています。
McAlindonら[3]は.1966年から1999年までのグルコサミン経口投与に関する臨床試験をメタアナリシスで評価し.データの信頼性の低さは人的要因や質の問題が寄与していると結論付け.グルコサミンが「OAに有効な薬」ではないことを論証しました。 米国リウマチ学会では.グルコサミンは栄養剤としてのみ掲載されており.一般的な使用は推奨されていません[7]。 グルコサミンについてのコメントはともかく.McAlindonら[8]は.長期投薬を必要とする高齢のOA患者では.NSAIDsはできるだけ避けるべきであり.グルコサミンはOA治療の選択薬として考慮すべきであると結論づけています。
1.1.2 硫酸グルコサミン
グルコサミン硫酸は.ムコ多糖類を合成する際の中間体である。 OAの症状を改善するだけでなく.OAの症状の発生を抑制し.軟骨の修復を促進することができるのです。 Hu TongyuとLi Jianheng[9]は.従来の非ステロイド薬と硫酸グルコサミンを適用した対照試験で.変形性膝関節症に対する硫酸グルコサミンの臨床効果をレトロスペクティブ比較法で観察し.骨芽細胞を刺激してプロテオグリカンを合成して軟骨基質を保護・修復し.軽い抗炎症効果があり.変形性膝関節症の根本治療薬としてノーブランドの薬剤であると結論付けた。 変性性変形性関節症に対する根本的な治療法であり.重大な副作用はない。
Reginsterら[10]は.212名のOA患者に硫酸グルコサミンを投与し.3年間の臨床試験を行い.構造的改善と症状改善を合わせた効果判定基準により.投与群では症状および画像所見の有意な改善を認めました。
1.1.3 コンドロイチン硫酸
アミノグルカンやコンドロイチン硫酸は.水に溶けやすい天然由来のアミノ多糖類含有化合物で.成分の90～98％が腸管粘膜から容易に吸収され.分子形状が小さいため血液-滑膜関門を通過して関節軟骨に被覆・分散し.軟骨細胞に吸収されることができる。 両薬剤は.単独または併用で.臨床的にも実験的にも有効であり.毒性の副作用もほとんどないことが示されている[11]。
アミノグルカンとコンドロイチン硫酸は.関節軟骨マトリックスの重要な構成成分として.in vitroおよびin vivoの実験で関節軟骨の保護作用を示し.臨床応用では変形性関節症の症状を軽減し.変形性関節症の薬理治療に異なるアプローチを提供できると考えられていますが.長期的効果についてはさらなる確認が必要で.剤形の改良や服用時の安全性についてさらなる検討が必要であるとしています。
1.1.4 加水分解コラーゲン
加水分解コラーゲンは.コラーゲンを加水分解してなる経口投与薬で.アミノグルカンやコンドロイチン硫酸に比べ.OA治療薬としての臨床報告はほとんどない。 動物実験では.加水分解コラーゲンをウサギの関節に持続的に注入すると.OAの発症を抑制する効果があることが分かっており.OAの新しい保存療法として期待されます[13]。
1.1.5 ヒアルロン酸ナトリウム
ヒアルロン酸ナトリウムは.関節の滑液や軟骨基質の重要な成分であり.関節の潤滑.感染への抵抗.軟骨の修復に関与するなど.様々な生理的機能を有しています。 Xu Peng [14]らは.OAに対するヒアルロン酸ナトリウムの関節内注入の臨床効果.および治療前後の関節液中のフリーラジカルと炎症メディエーターのレベルの変化を観察し.膝OAに対するSHの関節内注入は臨床症状を緩和し関節機能を改善し.その効果は関節液中のIL-1とTNF-などのフリーラジカルと炎症メディエーターのレベルを低減することによって達成できるかもしれないと結論づけています。
SHの生理学的効果は.主にOAにおける衝撃吸収.軟骨保護.軟骨細胞の損失抑制.食細胞.リンパ球.マスト細胞などの炎症細胞ネットワークの減少であることが.電気生理学的および動物疼痛モデル研究によって示されている。 前十字靭帯切断や半月板部分切除などのいくつかのOA実験モデルにおいて.SHの関節腔注入が軟骨細胞の損失を抑制し.半月板の再生を促進することが示されている。 Phamら[15]は.関節腔注入が外生SHを補充し.内生SHの分泌を刺激し.滑液の潤滑効果を回復し.滑膜組織の炎症反応を改善し.関節軟骨修復を促進することを明らかにした。 また.関節の機能を改善することもできます。
1.1.6 エストロゲン
疫学的には.50歳以降のOA発症率は男性より女性の方が有意に高く.急速に進展しています。 エストロゲン補充療法の適用は.OAにおけるPGの分解を抑制する効果があるだけでなく.関節内部構造の安定性を保ち.OA発症を抑制し発症率を低下させる効果があると言われています。 特に.エストロゲンレベルが持続的に低い閉経後女性では.HRT後にOAの臨床症状が緩和され.OAの発症を遅らせたり.OAによる機能障害を軽減することができ.エストロゲン補充療法の出番と言えるかもしれません。 エストロゲン補充療法と膝OAの放射線学的症状との間には負の相関があり.骨冗長性の存在またはグレードを有する膝OAでより顕著であるが.遠位指節間OAの患者には見られない[16]。
しかし.Maheuら［17］は.エストロゲン補充療法を受けた手指OA患者の転帰は.受けていない患者と比べて有意差はなく.活動性の手指OAの症状も緩和されないと結論付けています。 Ren Hailongら［18］は.エストロゲンがOAに対して保護および治療効果を有すると結論づけたが.エストロゲンが関節軟骨の代謝に複雑な影響を及ぼすため.女性の変形性関節症との関係については.さらに詳細な研究が必要であるとした。
1.1.7 S-アデノシル-L-メチオニン(SAMe)
SAMeは.硫酸化反応やメチル化反応を起こす天然由来の化合物で.OA治療薬としての利用が進んでいます。 SAMeはOA治療薬として一部の患者で受け入れられつつありますが.SAMeの臨床治療や臨床試験の報告はまだほとんどありません[19]。 膝OAの治療薬として.SAMe 1200/dとCelebrex 200/dを16週間経口投与した比較試験では.1ヶ月目はCelebrexがSAMeよりも膝OA疼痛の緩和効果が大きく.2ヶ月目は両剤とも膝OA疼痛の緩和効果は同程度であることが示されました。 SAMeは効果が出るのが遅いものの.膝関節OAの症状緩和においてCelebrexと同等の効果がありました[20]。
1.1.8 低分子ヘパリン
関節炎におけるLMWHの応用は.主に人工関節置換術.関節骨折.急性脊髄損傷.複合外傷などの処置におけるVTE予防と.人工関節置換術後の下肢におけるVTE発症の抑制である[22]。LMWHを用いた関節置換術患者のVTE予防は.特に骨折患者のVTE予防に簡単かつ安全で有効であることが実験により実証されている。 LMWHによるVTE予防は.NSAIDsを使用した場合よりも出血率が低いという研究結果もあります。
1.2 病態改善薬
1.2.1 テトラサイクリン系化合物
これらは主に.ドキシサイクリンとメマンチンを指しています。 これらは.OA軟骨のほとんどのMMPの活性と発現を有意に阻害し.NO合成酵素（NOS）の合成を阻害する[23]。 実験的には.ドキシサイクリンはイヌのOAを重症化させることができた。 ある研究では.ドキシサイクリンがOA動物の大腿骨内顆の軟骨を保護する効果があることが示されました。 in vitroの実験では.軟骨のコラゲナーゼとゼラチナーゼ活性を低下させるだけでなく.プロテオグリカンの損失.細胞死.X型コラーゲンマトリックスの沈着も防ぐことができた[24]。
1.2.2 アミノグルカン
アミノデキストランとペプチドからなる子牛軟骨と骨髄の液体エキスは.軟骨細胞によるII型コラーゲンとプロテオグリカンの合成を刺激する。 軟骨細胞による多くのMMPの合成を阻害するだけでなく.OA軟骨の組織由来のMMP阻害剤のレベルを有意に増加させる[25]。 筋肉内投与と関節内投与の両方が行われ.同じ投与量であれば2つの投与方法の間で有効性に差はありませんでした[26]。
1.2.3 成長因子とサイトカイン
Xiang Chuan and Du Jingyuan et al [27] は.ウサギの膝関節のOAに対する組換えラット形質転換成長因子とインシュリン様成長遺伝子導入の治療効果を観察し.トランスジェニック軟骨細胞の関節内注入はOAに対して治療効果を持ち.両方の遺伝子の治療効果は単一遺伝子より優れていると結論づけた。
1.2.4 遺伝子治療
近年.科学技術の急速な発展.医療分野における新しい科学的研究手法や手段の継続的な適用.OAに対する理解の深化に伴い.遺伝子治療技術もOA治療の新たな方向性のひとつとなっています。 遺伝子治療は.治療用タンパク質をコードする遺伝子を適切なベクターで滑膜や軟骨に導入し.関節内で長期間安定的かつ効率的に発現させ.継続的にタンパク質を生産し.病変を有する単一の関節に作用させるものである。 OAや実験動物モデルでは.現在.IL-IRа.IL-10.IL-13が遺伝子導入の実験研究に使われています。 変形性関節症に対するIL-IRа遺伝子治療は.主にこの受容体拮抗薬がin vitroで軟骨の分解を抑制し.OAの実験過程を遅らせることから.現在注目の研究テーマとなっている[28]。