胆嚢癌の予後は悪く.1997年から2001年に上海で切除された胆嚢癌患者390名の5年生存率は31.3％から40.7％に過ぎない[1]。文献によると.胆嚢癌患者の80％は確定診断時に局所浸潤または遠隔転移があり.30％の患者は術中に転移が発見されると切除を中止すると報告されている。有症状胆嚢癌患者の生存期間中央値は6ヵ月未満.5年生存率は5％未満である。フランス外科学会によると.724名の胆嚢癌患者の生存期間中央値は3ヶ月で.1年生存率は14％であった。 胆嚢癌の潜在的な危険因子としては.胆石症.食事.肥満.女性とその多胎.肝胆道系の解剖学的異常.遺伝性の分子異常などがあげられる。胆嚢癌の発生因子を認識することの意義は.胆嚢癌の予防と治療.特に予防的胆嚢摘出術の必要性を評価することにある。 胆嚢癌患者における胆嚢結石の存在は19世紀後半には既に認識されており.1930年代にはGrahamが胆嚢癌患者の69％から100％が胆嚢結石を有し.胆石患者の4.5％から14.0％が胆嚢癌を有することに基づいて胆嚢癌との関連を示唆.胆嚢癌予防として胆石患者への胆嚢切除術の推奨を行っている。上海でNCIと共同で行った全住民症例対照胆道癌研究では.胆嚢結石が胆嚢癌の発生要因であることが示された。 2000年の全国胆嚢癌臨床疫学調査における胆嚢癌3922例のうち.49.7％が胆嚢結石を合併しており.胆嚢結石を有する患者の胆嚢癌の相対リスクは13.7であった。上海大標本胆道癌研究では.胆嚢癌368例.肝外胆管癌191例.頸部癌68例であった。1,037人の胆石症患者を症例対照とし.長期滞在者の中から無作為に抽出した959人の健康者を正常対照として.胆石症が胆道がんの強い危険因子であることが示された。胆嚢がん患者の83.7%までが.胆嚢摘出術歴.症候性胆石症.無症候性胆石症などの胆嚢結石症の既往を有していた。胆嚢癌の80％が胆石症に起因すると計算されたが（95％信頼区間0.75-0.84）.胆管癌と頸部癌の胆石症起因の割合は比較的小さく.それぞれ59％（95％信頼区間0.50-0.61）と42％（95％信頼区間0.29-0.57）であった。胆石症は.胆嚢がんが23.8.胆管がんが8.0.頸部がんが4.2と.3つの中で最も高いオッズ比（odds ratios）を示していた。胆嚢結石症の家族歴は胆嚢癌と相関があり.胆嚢結石が胆嚢癌の発生要因であることがさらに裏付けられた。胆嚢結石症の家族歴は.対照群では9.5％（91/868）.胆嚢がん患者では19.3％（71/297）であった。胆石症の家族歴は.胆嚢癌のリスクを有意に増加させた（最大2.1倍.95％信頼区間1.4〜3.3）。胆石症の家族歴のある女性は.胆嚢癌のリスクが2.9倍（95％信頼区間1.9-4.5）となり.胆石症の家族歴のある男性（比率1.8.95％信頼区間0.9-3.4）よりも著しく高く.女性の胆石症のリスク上昇と整合的であることが示されました。 また.胆嚢結石の数や性質と胆嚢癌との相関も.胆嚢結石が腫瘍に及ぼす役割を裏付けている。上海のデータでは.胆嚢癌患者には複数の胆石があり（72％ vs. 58％.P=0.08）.胆石が大きく重い傾向があった。胆嚢癌患者の胆石の平均重量は.胆石症患者のそれよりも有意に高かった（4.9g vs. 2.9g, P=0.006） 胆嚢結石の胆嚢癌化に至る過程は.胆石による胆嚢粘膜への刺激による外傷.胆嚢の機械的収縮と空虚機能への影響.微生物感染（e. typhi）が長期にわたる胆嚢の慢性炎症の再発が考えられている。 S. typhi）.粘膜上皮化.異型増殖を経て.carcinoma in situ 1964年にスコットランドで発生した腸チフスのコホート研究により.S. typhiとS. paratyphiのキャリアにおける胆嚢癌のリスクは対照群の167倍で.膵臓.大腸.肺癌など他の腫瘍も含んでいることが判明した。胆嚢癌のリスクは.急性期の患者よりも慢性期のキャリアで有意に高かった。一次胆汁酸の細菌による分解が胆嚢癌の原因となること.胆嚢癌患者には二次胆汁酸（デオキシコール酸対石灰酸）が多く含まれていることがケースコントロール研究で明らかにされている。インド北部のケースコントロール研究では.S. typhiキャリアは胆嚢癌のリスクファクターであると結論づけている。胆嚢癌患者の血清や胆汁だけでなく.胆嚢組織の慢性感染を調べ.慢性サルモネラキャリアは胆嚢癌および胆嚢結石と有意に関連していることが判明した。また.胆嚢がん患者の胆汁中には.胆嚢結石の患者よりも有意に多くの細菌が含まれていた。胆石内に細菌が隠されていることは.ほとんどの研究で確認されており.胆石を細菌の巣と呼んでいる。 結論として.これらの症例対照研究は.胆道感染が胆嚢癌のリスクファクターであることを支持している。S. typhiやSalmonellaに加え.Helicobacter gallinarumの感染も胆嚢癌患者の胆道系に存在することが確認されている。日本やタイの研究者は.16sRNAをユニバーサルプライマーとするPCR法を用いて.胆汁および胆嚢組織からHelicobacter gallinarumのDNA断片を検出している。以上のように.S. typhiやH. gallinarumなどの微生物の胆道感染と胆嚢癌の関係を検討することにより.胆嚢結石が細菌感染の病態機序を介して胆嚢癌を誘発することが示唆された。 胆石コレステロールによる胆嚢癌の発症メカニズム Venniyoorは.胆嚢癌の発症に寄与するいくつかの危険因子のうち.コレステロール結石と女性という二つの因子が.多くの研究において一貫して重要であると結論付けている。発癌のメカニズムには.胆石の機械的刺激による胆嚢の異型過形成があるが.コレステロールそのものが胆嚢上皮の異型過形成を引き起こすという。さらにVenniyoorは.胆嚢癌は胆汁を介して胆嚢内に排泄される環境毒素の結果であり.コレステロール結石形成は核内受容体とABCトランスポーターの過剰活性化を指標とするものであると指摘している。近年.生体内からの異種物質の肝排泄機構とコレステロール分泌機構の2つのシステムが密接に関連し.相互に関連していることが認識されるようになってきた。コレステロールの体外排泄と毒素（環境毒.食品毒.薬物など）の体内排泄は.核内受容体とABCトランスポーターファミリーによって制御されている。コレステロールの輸送には肝X受容体とABCG5/G8が.また.異種物質の輸送にはプレグナンX受容体とABCB1などのトランスポーターが関与し.著者らはこれらの発がん機構をより多くの動物実験で確認している。異種生物には胆汁から排泄される発がん物質が関与しており.肝臓の発がん物質である食品中のアフラトキシンBは.胆嚢がんの発がん物質としても強力である。 胆嚢結石が胆嚢癌の発生要因であることを裏付ける証拠の多くは.胆嚢癌の発生率の高い地域から得られている。チリやインド北部・北東部には胆嚢癌のハイリスク集団が存在するため.そこで無症状の胆嚢結石を有する若い女性患者に対して胆嚢癌予防のための胆嚢摘出術を提案した著者もいる。無症状胆嚢結石の自然経過は良好で.有症状胆嚢結石の発生は20％以下と考えられており.1例の胆嚢がんを予防するために100例の胆嚢摘出を行う意義があるのか疑問であった。しかし.イタリアの10年間の追跡データでは.38.5％が症候性発作を起こし.外科的治療を必要としている。スウェーデンの集団調査では.無症状の胆嚢結石の10％が5年以内に外科的治療を必要とし.無症状の胆嚢結石は文献で報告されているほど良い経過をたどらないことが示唆される。さらに.胆嚢癌の原因である胆石をターゲットとせず.腫瘍発生部位を切除することで胆嚢癌を予防するという胆嚢摘出術の治療方針にも疑問が残る。筆者の考えでは.胆嚢機能が良好で.胆石の数が少なく.大きさも適度な無症状の胆嚢結石患者（太い石は癌化しやすく.小さい胆石や沈殿物状の胆石は二次胆管結石や胆道膵炎に発展しやすい）には経過観察あるいは胆石除去術を行うことが可能である。しかし.症状が出た後.あるいは胆嚢の機能不全.胆嚢に結石が多い.あるいは胆嚢腔の50％以上を占めている.胆石の直径が2-3cm以上.胆嚢の萎縮.などなど。 , 早期の胆嚢摘出術が推奨され.治療が遅れてはならない。胆嚢結石症に対する標的治療は.胆嚢癌を予防するための積極的かつ適切な戦略であるべきである。