方おばさんは68歳で.退職前は施設の管理者として働いていましたが.タバコを吸ったことはなく.家族も誰も吸っていませんでした。
13年前（2004年）.健康診断でCTを受け.うっかり肺に腫瘤を「見てしまった」のだそうです。 右肺の中葉にできた腫瘍は.まるでナツメヤシのように大きくなっていた（3*4cm）。
方伯は肺葉切除とリンパ節郭清を行い.病理結果はIIb期の低・中分化型腺癌と判定されました。 手術後.化学療法（ビンクリスチン＋シスプラチン）を4サイクル実施した。
2007年.右足の痛みと動かしにくさを感じ.病院で集中CTとMRIを受けたところ.肺には病巣がないのに.右足の大腿骨頸部に肺がんが転移していることが判明しました。
医師の勧めで.方おばさんは化学療法をさらに2サイクル受けましたが.足の痛みは改善されず.局所放射線療法も試しましたが.足の痛みは改善されましたが.まだ動きにくく.夜間はいつも右足に違和感がありました。
放射線治療も化学療法もうまくいかず.絶望に打ちひしがれていた芳おばさんの家族。
この時点（2008年4月）で.医師は「放射線治療がうまくいかなかったので.ゲフィチニブという新薬を試してみてはどうか」と提案しました。 この薬は.従来の化学療法剤とは異なり.肺がん発症の「ドライバー遺伝子」である上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子を阻害し.標的となる腫瘍を同じ精度で「ヒット」させるというものです。 肺がんの「ドライバー遺伝子」である上皮成長因子受容体（EGFR）遺伝子を阻害し.正常細胞にはほとんど影響を与えず.標的のように正確に腫瘍に「ヒット」することから.「標的薬」と呼ばれています。
自信をもって.方おばさんはこの薬を飲み始めました。1日1回.1錠で.化学療法や放射線療法よりずっと楽です。 高価な薬ではあったが.半年間飲み続けた結果.幸運にもチャリティーでプレゼントされることになった。
服薬後.骨の痛みはかなり軽減し.松葉杖なしで自由に歩けるようになりました。10年後の現在.ゲフィチニブ以外の抗腫瘍治療は行っておらず.体調を整え.定期的に公園へ行くなど元気に過ごしています。
「変わり種」としては.ターゲットとなる薬を「ブラインド」で試すこともできるのでしょうか？
その第一弾が「ブラインド」トライアルです。
2015年に中国で発売された最初のEGFR-TKI（上皮成長因子受容体-チロシンキナーゼ阻害剤）であるゲフィチニブから.今回発売されたオセルチニブまで.中国の肺がんに対するEGFR阻害剤は.第1世代のゲフィチニブ.エルロチニブ.第2世代のアファチニブ.第3世代のオセルチニブと少なくとも5種類が存在することになった。
専門家のコンセンサスは.これらの薬剤を服用する前にEGFR遺伝子変異を確認することです。 これは.感受性の高い変異を持つ腫瘍のみが標的薬によって殺されるためで.変異を持たない腫瘍（「野生型腫瘍」とも呼ばれる）は.標的薬は「ターゲットレス」薬となり.効果を発揮することはない。 この研究は.中国の肺がん分野のエキスパートである香港中文大学の莫秀金教授と広東省人民病院の呉乙龍教授のチーム（IPASS研究）が最初に発見・報告し.その後.中国内外の多くの研究により検証されています。
この遺伝子検査はどのように行われるのでしょうか？ 非常に簡単で.通常.肺がんが診断されると.腫瘍組織の一部を採取して「生検」と呼ばれる病理検査を行い.この組織の一部を使って.EGFRやその他の感受性の高い遺伝子変異を探すための特定の技術を用いた遺伝子検査を行うことができる。 その結果が「陽性」.つまり感受性の高い変異があれば.化学療法よりも効果が高く.副作用の少ない標的治療が優先されることがある。
遺伝子検査では.EGFRのほかにも多くの遺伝子に変異があるかないかを記載します。 しかし.現在薬剤がないKRAS遺伝子変異など.すべての遺伝子変異が標的薬で治療できるわけではありません。 EGFR遺伝子でも.すべての変異に標的薬があるわけではなく.現在.最も多いエクソン19と21の変異には薬がありますが.エクソン20に挿入型変異が生じた場合.今のところ適当な薬がありません。
鍵のようなもので.まだ鍵がない錠前もあるのです。 ですから.遺伝子検査報告書を入手したら.医療専門家に相談し.薬物療法について具体的なアドバイスを受ける必要があります。
今日でも.腫瘍組織の標本がない.あるいは検査費用が心配という理由で.「遺伝子検査を省略して『ブラインドテスト』1回で済むか」と尋ねる患者さんがたくさんいらっしゃるそうです。 答えは.「これはお勧めできない」です。 答えは.「遺伝子の状態が不明な場合.標的薬の「盲検」試験が成功する確率は非常に低いので.これはお勧めできない」です。 お金がかかり.治療が遅れる可能性が高い。
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前述のIPASS研究では.EGFR変異を有する肺がん患者の約30％を占めるアジア人.女性.非喫煙者の腺がん患者という.いわゆる「優勢集団」が特定されました。 この集団はEGFRの変異率が最大で60％と高く.おばちゃんファングはたまたまこの集団の中にいたのです。 しかし.この「有利なグループ」であっても.専門家はまだ「盲目的」標的療法を推奨していません。 一番大事なことは.やみくもに試さず.医師の指示に従って化学療法に臨むことです。
さらに.近年非常に「ホット」な概念として.腫瘍組織の代わりに血液.胸水.心嚢液.さらには唾液や尿などの液体検体を遺伝子検査に用いる「リキッドバイオプシー」があります。 実際.既存の検査技術の限界から.リキッドバイオプシーの感度は十分ではなく.腫瘍組織検査の利用が依然として専門家に認められた「ゴールドスタンダード」である。 血液.胸水.心嚢液のEGFR遺伝子検査は.現在.腫瘍の検体が得られない場合のみ.国際的に許容されると考えられている。
遺伝子検査の結果が陰性である人は他にもたくさんいますが.その人たちは標的薬を試す必要があるのでしょうか？ 答えは.「勧められない」です。 前述のように.EGFR感受性変異を持つ患者さんだけが標的治療の恩恵を受け.変異のない患者さんは効果が10%未満で化学療法より効果が低いことが国内外の多くの研究で明らかになっており.推奨されていません。
「異例」その2：ゲフィチニブが10年効いた.そんなにラッキーでいいのか？
標的療法は良いものですが.推奨されるものではありません。
標的治療は良いのですが.一番の問題は薬剤耐性で.特に一世代の標的薬では.通常.一定期間（平均9～13カ月）経過すると.元の病巣が拡大したり.新たな転移が現れたりして.腫瘍が耐性化し標的薬が失敗することが多いのです。 これは.腫瘍が薬剤に耐性があり.標的薬剤が失敗したことを意味することが多い。 おばちゃんのように.10年使い続けても薬剤が有効であるケースは稀である。
これは.専門家がまだ明確な答えを持っていない質問です。 その第一は.変異した遺伝子の「アバンダンス」（全腫瘍細胞に占める変異を持つ腫瘍細胞の割合）で.これは標的薬が効果を発揮するまでの時間に重要な影響を与えるものです。 研究チームは.変異した遺伝子の「存在量」.すなわち.全腫瘍細胞に占める変異を持つ腫瘍細胞の割合が.標的薬が効果を発揮するまでの時間に大きな影響を与えることを発見した。 また.肺がん分野の専門家である孫中山大学がん病院のテンション教授も.他の遺伝子変異を混ぜることで有効期間に影響を与える可能性があることを明らかにした。
薬そのものに加えて.患者さん自身が前向きで楽観的な精神状態を保ち.科学的な家族のケアを丁寧に行うことで.免疫機能を良好に保ち.腫瘍に対して優位に立つことができるのです。
運が悪い.どうしたらいいんだろう？
方おばさんのような「幸運な人」はごくわずかで.一世代の標的薬を服用した患者のほとんどは.数カ月から1.2年で耐性ができてしまうのです。
腫瘍抵抗性の原因はまだ未解決の問題ですが.いくつかのメカニズムは明らかになっています。 例えば.腫瘍細胞の中には.標的薬剤を回避する新たな遺伝子変異を起こすものがあります。 あたかも腫瘍が成長するためには「エンジン」（ドライバー遺伝子）が必要であり.標的薬はそのエンジンを「殺す」ことができるが.狡猾な腫瘍はすぐに新しい「エンジン」を見つけてしまう。 この新しいエンジンの正体を突き止め.それを破壊する新しい標的薬を設計する必要があるのです。
EGFR遺伝子のT790M変異は.一世代の標的薬に対する耐性の約50％を占める.そうした新しい「エンジン」の一つであり.中国で発売されたばかりの第3世代標的薬アキシチニブは.特にT790Mという「エンジン」を「消滅させる」ことを目的に開発されました。最新の薬剤であるオシチニブは.T790Mの「エンジン」を「消す」ための特別なツールなのです。
ですから.薬剤耐性は恐れるに足りません。いったん耐性が生じると.医師は通常.再度生検を行い.遺伝子解析を行い.新たな変異情報に対して新しい標的薬剤を選択することを勧めます。 魔法は一足高く.道は一足高く T790M.C-MET遺伝子増幅.EGFR遺伝子増幅など.いくつかの一般的な変異型については.すでに国内外の標的薬が販売されています。 また.新薬がない遺伝子変異もありますが.すでに臨床試験が行われているものもあり.医師は適した患者さんに試すように勧めます。
標的薬に耐性を獲得した患者さんの中には.新しい「エンジン」に対する再検査が行われていないため.標的薬を使用することができない方もいます。 ということは.もう薬はないのですか？ いや.そんなことはない! 実は.体質が許す限り.古典的な化学療法も選択肢として残っているのです。 そして.標的療法と化学療法の両方を受けた患者さんは.どちらか一方だけを受けた患者さんよりも.実際に長く生存していることが臨床研究で示されており.これは不屈の腫瘍ファイターへのご褒美と言えそうです。
イーロン・ウー教授の研究チームは.標的治療に対する抵抗性を示す3つのシナリオと.それに対応する医師の対応について研究を行っています。
ローカルプログレッション：
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ほとんどの病変は安定しており.進行しているものはごくわずかです。 この時点で.元の標的薬の服用を続けながら.低侵襲手術.放射線治療.高周波アブレーションなど.進行している部位の局所治療を行うことができます。
スロープログレッション：
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病変は徐々に大きくなりますが.半年間で数ミリ程度と非常にゆっくりで.症状も出ないため.医師は通常「静観」し.慌てて増量したり治療法を変えたりせず.同じ薬を飲み続けてよく観察することを勧めます。
アウトブレイクの進行：
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腫瘍は完全に進行しており.急速に成長し.また大きな不快感を与えています。 この場合.通常は薬剤を変更する時期である。 適切な標的薬がない場合.医師は化学療法が可能かどうかを検討します。
要するに.肺がんは腫瘍と真っ向から戦っているようなもので.戦場は頻繁に変わり.こちらが主導権を握ることもあれば.腫瘍が優位に立つこともあるのです。 この厳しく長期にわたる戦いの中で.科学を信じ.医師を信じ.最後まで忍耐強く抵抗することが.私たちにとって最高の報酬になるのです。
免責事項：
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腫瘍の状態や治療の選択肢は非常に複雑であり.個人差を十分に考慮した治療が必要です。 具体的な治療方法については.有能な医師の専門的なアドバイスを受けてください。
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