小型肝細胞がんのインターベンション治療
破壊療法とも呼ばれる切除療法は.小型肝細胞がんの根治が期待できる局所治療で.主に化学的切除（経皮無水アルコール注射.経皮酢酸注射）.高温切除（高周波切除.マイクロ波熱凝固.レーザー切除.高温生理食塩水または高温蒸留水など）.低温切除（アルゴンヘリウムナイフ等。） クライオセラピー）である。 有効性は.肝がんの大きさ.腫瘍巣の数.Child-Pughスコア.基礎AFP値に関連します。 研究によると[2].腫瘍の直径が3cm未満の場合.アブレーションで治療した腫瘍の完全壊死率は80％以上に達することができ.腫瘍の直径が3～5cmの場合.アブレーションで治療した腫瘍の完全壊死率は約50％に減少する。
ケミカルアブレーション 経皮的エタノール注入法（PEI）は.肝臓がんのアブレーションに使用された最初の低侵襲技術である。 PEI後の腫瘍壊死率は腫瘍の大きさに直接関係し.完全壊死率は直径2cm以下の腫瘍で95%以上に達し.直径3cmまでの腫瘍では70%に減少する[2]。 70% [2]. さらに.PEI後の腫瘍の完全壊死率は.腫瘍の分化度や放射線学的特徴（偽包囲網の有無）と関連している[3]。 PEI後の生存率に影響を与える主な因子は.肝機能.腫瘍の大きさ/数.AFPである。早期の肝細胞癌に対するPEIの5年生存率は.症例選択が良好ないくつかの臨床研究において40%～50%に達することがある [2, 4, 5, 6] 。 肝細胞癌に対するPEIの最善の結果は.Child grade A.単結節および腫瘍巣<3 cmの小さな肝細胞癌である。 アルコールの拡散能力が低いため.無水アルコールよりも透過性の高い化学的切除剤である酢酸を肝細胞癌の治療に使用することが1990年代に試みられた。 無作為化比較試験において.経皮的酢酸注入（PAI）は無水アルコール注入よりも有効であることが示され.2年生存率はそれぞれ92％と63％.肝内再発率はそれぞれ8％と37％であった[7]。
高温焼灼療法 ラジオ波焼灼療法（RFA）は.肝臓がんの治療法としてここ10年ほどの間に開発された新しい技術です。 使用されて間もないですが.特に小型の肝細胞癌の治療において.臨床の場でその地位を確立しています[8]。 現在.国際的に認められているRFA治療に適した適応は.（1）病変が5cm未満.できれば3cm未満の単結節性肝細胞がん.（2）肝内病変が3個未満.それぞれ3cm未満.（3）原発巣を切除した転移性肝細胞がん.転移巣が直径5cm未満.数3未満.（4）手術適応がない患者.手術拒否者.遅延手術が必要な人.（5）。 RFAの主な欠点は.(1)ヒートシンクといって.高周波で発生した熱が近くの太い血管を流れる血液によって運ばれてしまい.治療効果が低くなってしまうことです。 (2) 腫瘍に隣接する臓器にダメージを与える。 (3) 大きな腫瘍の場合.高周波による腫瘍の壊死の割合が低い。 マイクロ波焼灼術の臨床利用は高周波焼灼術よりやや遅れており.両治療法の原理は類似している。 非ランダム化研究では.マイクロ波アブレーションが有効であり.一部の腫瘍を完全に壊死させることができることが示されている [9] 。 レーザーアブレーションは.臨床的にあまり使用されていませんが.限られたデータから.有望な治療法であることが示唆されています。
クライオアブレーション クライオアブレーションの原理は.標的組織を超低温（-40℃～-100℃）に急降下させ.細胞内外.小静脈.細動脈に氷結晶を急速に形成し.細胞の脱水.破裂.細動脈血栓の形成による虚血壊死をもたらす。 の肝細胞がんで.画像診断での腫瘍壊死率はそれぞれ100％.90％であった。 しかし.全体として肝細胞がんに対するcryoablationの文献は少なく.評価できる情報が少なすぎる。
アブレーション療法の比較
現在.臨床で使用されている局所アブレーション療法は多岐にわたりますが.最も一般的で経験豊富な治療法は.主にPEI.RFA.マイクロウェーブアブレーションです。 RFとマイクロ波アブレーションは.直径5cm以下の腫瘍で90%以上の完全な腫瘍壊死を達成できるのに対し.PEIで治療した直径3cm以上の腫瘍の完全な腫瘍壊死は大幅に減少する。 非ランダム化研究では.小型肝細胞癌に対するラジオ波およびマイクロ波アブレーションの有効性（腫瘍の生存および局所制御を含む）は.無水アルコール注入よりも優れていることが示されている。 最近発表された4つのランダム化比較試験で.3つはこの結論を確認し[11-13].もう1つは2年生存率に差はないが局所再発の有意な減少を示した[4]（詳細は表1参照）。 高周波とマイクロ波のどちらが良いのか悪いのかについては.まだ判断がつかない。 柴田ら[14]は.小型肝細胞癌の治療で高周波とマイクロ波の2つのアプローチを比較したが.この試験は患者の生存観察がないため.判断材料としては限定的である。 この試験では.肝臓がんに対するマイクロ波治療は.高周波よりも腫瘍の完全壊死率が低く.高周波よりも局所腫瘍の再発率が高かったが.どちらも有意差はなかった。 したがって.両者の治療価値をスクリーニングする大規模なランダム化比較試験が必要である。 肝がん治療におけるクライオアブレーションやレーザーアブレーションの使用に関する情報は少なく.他のアブレーション方法とのランダム化比較試験もない。 まとめると.早期の肝細胞癌のアブレーションには.高周波アブレーションとマイクロ波アブレーションが好ましいと言えます。 腫瘍の直径が<3cmで.高周波やマイクロ波治療に適さない場合は.無水アルコール注射もより良い選択肢です。 肝臓がんの治療では.無水アルコールの代わりに酢酸.高温生理食塩水.高温蒸留水を使用することができます。
表1 小型肝細胞癌に対する切除方法の違いによるランダム化比較試験
著者（年）
方法
症例
腫瘍サイズ
完全壊死率（%）
生存率（%）
局所再発率（%）
1年
2年
3年
4年
1年目 Lin et al (2005)
RFA
62
≦3cm
96
93
81
74*
ND
14*
PEI
62
88
66
51*
34*
PAI
63
92
90
67
53*
ND
31*
Shiina et al (2005)
RFA
118
3cm以下
100
97
91
ND
74*
2
PEI
114
100
92
81
ND
57*
11
Lin et al (2004)
RFA
52
4cm 以下
96
90
82*
ND
18*
PEI
52
88
85
61*
ND
ND
45*
高容量PEI
53
92
ND
88
63*
ND
33*
Lencioni et al (2003)
RFA
52
5cm以下
91.6
100
98#
ND
4*
ND
12#
マイクロ波
36
89
ND
ND
24#
注：RFAラジオ周波数アブレーション.PEI 経皮的 PAI 経皮的エタノール注入.PAI 経皮的酢酸注入.ND 記載なし.* P < 0.05, # P > 0.05
Ablative therapy versus surgical resection
早期肝細胞癌に対する治療の主流は外科的切除であり.外科的切除を受けた患者には 外科的切除を受けた患者さんは.より満足のいく即時および長期の治療成績を得ることができます。 単結節病変が主体で肝機能予備能が良好な一部の研究では.手術後の5年生存率は60～70％に達し[15-16].治療意図の観点から.早期肝がんには外科的切除が望ましい治療とされています。 しかし.外科的切除は100％治癒する治療法ではなく.例えば.中国ではZhou Xindaら[16]が小型肝細胞がん1,000例を外科的に切除したが.治癒率は80.5％に過ぎなかった。 さらに.手術後5年の小型肝細胞癌の再発率は70％と高い[17]。 前述のように.小型肝細胞がんに対するアブレーションは90％以上の完全腫瘍壊死率を達成し.より良好な成績の臨床研究においては.術後5年での患者生存率が70％に達しているものもあります[4]。 したがって.非ランダム化試験や観察研究の解析だけでは.両者の長所を公平に評価することは困難である。 最近.2つの小規模ランダム化比較試験がアブレーションと外科的治療の有効性を比較した。 Huangら[18]は.直径3cm以下の小型肝細胞癌に対して.PEIは手術と同等の有効性を示し.1～5年生存率や局所再発率に有意差はなかった。Chen Minhuaら[19]の結果は.高周波治療後の1～3年生存率は外科的切除と同等で.局所腫瘍は 腫瘍径3cm以下のIa期小型肝細胞癌では.最近の高周波治療の有効性は外科的切除術よりわずかに優れている。 腫瘍径3cm未満のIa期小型肝細胞がんでは.高周波治療は外科的切除術よりもわずかに有効である。 しかし.小型肝細胞癌に対するアブレーションと手術の価値は.大規模なランダム化比較試験で評価する必要がある。
表2 小型肝細胞癌に対するアブレーションと手術のランダム化比較試験
著者（年）
方法
症例
腫瘍径
生存率（%）
局所再発率（%）
1年
2年
3年
4年
5年
Huang et al (2005)
PEI
36
≦3cm
100
97
92*
46*
47*
Excision
36
97
91
88
88*
82*
39*
Chen Minhua et al (2005)
RFA
65
5cm以下
93
82
65*
–
23*
Excision
47
93
86
67*
中・進行肝癌のインターベンション治療
TACE
TACEは中・進行肝癌の治療の中心的な治療法である。 しかし.早期の肝細胞がん患者の生存率を向上させるTACEの能力については.議論の余地があります。 肝細胞癌に対する塞栓療法の有効性に関するいくつかの最近のメタアナリシスでは.TACEは局所腫瘍の成長を抑制するのに有効であるだけでなく.患者の2年生存率を有意に改善することが示されている [23-24]. 7つのランダム化比較試験を含む最近のメタアナリシス（詳細は表3を参照）では.TACEは中～進行肝がん患者に対して有効な治療法であることが示されている。 しかし.適応を適切に選択しなければ.TACEの抗がん作用が.化学療法剤や塞栓術による肝機能の障害によって相殺されてしまう可能性があります。 したがって.Alvarez R [25] et al.が示唆するように.患者がTACEの恩恵を受け.恩恵を受けず.あるいは苦しむような状況をどのように判断するかが.最も重要な臨床問題の1つである。 また.Llovetら[23]は.血管浸潤のない多発性結節で.Child-PughクラスAの肝機能を有する患者をTACEに最も適したグループとみなしています。 国内では.TACEの適否は主に患者の肝機能の状態（腹水.肝性脳症.アルブミン値.ビリルビン値など）に基づいて判断されます。 結論として.TACEの治療法について認められた基準はない。 Child-Pugh分類.あるいは奥田病期分類.TNM病期分類に基づく大規模なランダム化比較試験が.この問題を解決するのに役立つかもしれません。
塞栓療法では.大半の患者さんに化学療法剤が使用されますが.現在一般的に使用されている化学療法剤のうち.どれがより有効であるかという証拠はなく.併用しても結果的に患者さんの生存率が向上することはありません。 低用量の化学療法剤による塞栓術は.従来用量の化学療法剤による塞栓術と同等の効果があることが.いくつかの研究で示されている [26] 。 3つのランダム化比較試験 [27] では.塞栓術単独（経カテーテル動脈塞栓術.TAE）またはTACEを受けた肝細胞がん患者の間で生存期間に有意差はなかった。 このことは.大多数の患者が化学療法剤の恩恵を受けなかったことを示唆しており.肝臓がんに対する化学塞栓療法に有効な化学療法剤の開発が急務であることを示しています。
TACE後の腫瘍供給動脈へのゼラチンスポンジペレット/PVA塞栓術の追加は.肝細胞がん患者の生存率を向上させるのに有効であると考えられます。 TACE術の間隔は.腫瘍の反応や患者の状態によって決定され.通常は4～12週間である。
表3 中等度進行肝細胞がんに対するTAE/TACEと保存療法のランダム化比較試験
著者（年）
治療
治療数
症例数
Child A grade（%）
生存率（%）
1年
2年
Lin他（1988）
2.9
50
100
62
38
保守的
49
43
26
Bruix et al (1998)
TAE
1.4
40
82
70
49
保守的
40
72
50
Pelletier et al (1998)
TACE
2.8
37
76
51
24
保守的
36
55
26
保守的とは？ > Llovet et al. (2002)
TACE
4.8
40
ND
57
31*
Conservative
39
32
11*
Llovet et al. (2002)
TAE
3.1
37
70
75
50*
TACE
2.8
40
82
63*
保守的
35
53
27*
注：TAE.経カテーテル動脈 embolization, TACE transcatheter arterial chemoembolization, ND not described, * P < 0.05
TACEと切除療法の併用
TACEは中～進行肝細胞癌の生存率を有意に改善するが.著者が提案するvascularに従って TACE後の残存・再発病巣は比較的サイズが小さく.理論的には局所切除療法に適している。 筆者は.上記の局所アブレーション治療法に加えて.主に動脈経由で塞栓できないTACE後の残存・再発病巣の化学的アブレーションを目的とし.肝癌やその他の悪性腫瘍の治療においてTACEの補完療法として使用できる簡便で有効なヨード油化学療法乳剤の腫瘍内注入法を開発しました。 その方法を簡単に説明すると.化学療法剤を溶解し.超液化ヨード油と混合してエマルジョンを形成し.これを透視下で細針穿刺により腫瘍が完全に満たされるまで注入するものである。 他のいくつかの非ランダム化研究では.TACE後のPEI投与が肝がん患者の生存率を向上させることが示されている。 しかし.ランダム化比較試験[29-31]のほとんどは.TACEにPEIを併用すると.肝細胞がん患者の無腫瘍生存率は改善するが.患者の生存率は延長しないことを示している。 このことは.腫瘍の再発に加えて.肝機能などの患者の基礎疾患が.肝細胞がん患者の生存に影響を与える上で.より重要な役割を果たす可能性があることを示唆している。 Child-Pugh分類と肝がんの病期分類に基づいた大規模なランダム化比較試験により.中～進行肝がんの治療におけるTACEとPEI併用療法の役割が明らかになるかもしれない。肝がん治療におけるTACEとラジオ波併用療法の価値についても検討されているが.ほとんどの非ランダム化試験でTACEとラジオ波アブレーション併用はTACE単独と同等の効果があると示されている。2つの後ろ向き研究で[32-].次のことが示されている。 33] は.TACE後に高周波焼灼術を併用することは.患者の生存率を効果的に改善できる実現可能かつ安全なアプローチであると述べている。 しかし.ランダム化比較試験の結果は得られておらず.2つの治療法の組み合わせの価値はまだ判断できない。
結論
複数のランダム化比較試験およびメタアナリシス試験の結果から.小型肝細胞癌の治療における複数のインターベンションアプローチは.外科的切除と同様の効果を達成し.安全性.再発率.再現性.合併症率.適応の点で外科的治療より優れていると考えられる。 TACEは局所腫瘍の増殖を抑制し.患者の生存率を向上させる効果があるため.肝細胞がんの緩和治療として推奨されています。