オラパリブは経口の PARP 阻害剤で.正式名称はポリアデノシン二リン酸リボースポリメラーゼ阻害剤です。2014年に オラパリブは米国食品医薬品局（FDA）から.BRCA の胚列変異（gBRCAm）の治療として販売承認されました。 2018年初め 米国 FDAは.HER2陰性進行乳がんにおける BRCA 胚芽変異の治療薬として本剤を承認しました。
2018年8月.中国では再発卵巣がんの治療薬としてオラパリブが発売され.乳がんの適応はまだ認められていませんが.関連試験が本格化しています。
オラパリブはどのようにがんに効くのですか？
PARPはDNA損傷の修復に重要な役割を果たしており.BRCA1/2の生殖細胞変異遺伝子を持つ乳がんは.DNA損傷修復の機能不全に陥っていることが分かっています。
理論的には.オラパリブは.乳がんを含むBRCA1/BRCA2遺伝子変異を有するすべてのがんを治療することが可能です。 しかし.理論は理論であり.実際に検証してみる必要があります。 固形がんに対するオラパリブの適応に選ばれた方々は.全員BRCA1/2 遺伝子変異を有しています。 初期の臨床試験では.良好な抗腫瘍活性を示し.卵巣がん.乳がん.前立腺がんの患者さんのうち19名.12名に臨床効果が認められ.最大19カ月まで維持されました。 本試験では.BRCA2遺伝子変異乳がん患者3名が参加し.1名がオラパリブの投与により15週間以上の維持期間を経て完全寛解を達成しました。 BRCA変異腫瘍におけるオラパリブの治療可能性は.その後の乳がん関連研究に新たな道を開くものです。 別の第II相試験では.3回以上の化学療法を受けた進行乳がん患者62人を含む.BRCA遺伝子変異陽性のがん再発患者298人にオラパリブが投与されました。 オラパリブ投与後の全再発率は26.2％.乳がん患者は12.9％でした。 主な有害事象は疲労.吐き気.嘔吐で.54%の患者さんにグレード3以上の有害事象が認められました。 上記の試験は乳がんに特化したものではありませんが.オラパリブがBRCA遺伝子変異陽性乳がんに対して.良好な安全性プロファイルで一定の抗がん作用を示したことは明らかであり.また.BRCA遺伝子変異陽性乳がんの治療において.オラパリブが有効であることを確認しました。 これまでの検討結果を踏まえて.オラパリブの乳がん治療への応用の可能性を検討した。 概念実証試験として.BRCA1/2変異型進行乳がん患者54名に対してオラパリブを投与しました。 患者さんの寛解率は.高用量治療で41％.低用量治療で22％でした。 本試験は.オラパリブが乳がんにおける新たな治療選択肢として有望であることを示唆しています。 2017年 国際的なトップ医学雑誌であるNew England Journal of Medicineに.進行乳がんに対するオラパリブの使用根拠となる第III相臨床試験の報告が掲載されました。 BRCA1/2遺伝子変異陽性患者302名を対象とし.そのうち2/3がオラパリブを投与され.1/3がカペシタビン.ビンクリスチン.エリブリンなどの単剤化学療法を受けた。 その結果.オラパリブを投与された患者さんの無増悪生存期間中央値は.標準化学療法を受けた患者さんに比べて2.8カ月（4.2カ月から7カ月）と有意に延長したこと.オラパリブは化学療法に比べて疾患進行や患者の死亡リスクを42％減少させたことなどが示されました。 と.化学療法に比べ有意に高い寛解率を示した（それぞれ59.9％.28.8％）。 また.安全性の面では.オラパリブ治療中の有害事象の発生率は化学療法患者よりもはるかに低く（ 36.6%.50.5%）.有害事象によるオラパリブ治療の中断率も低いことが確認されました。 この大規模試験において.オラパリブは有効性と安全性の両面で化学療法を上回り. BRCA1/2生殖細胞変異を有する転移性乳がんの治療に使用でき.患者のQOL向上に貢献することが期待されます。 その後.乳がんに対するオラパリブの承認がFDAから下りた。 <また.BRCA1/2変異.HER2陰性.高リスクの早期乳がんを対象としたOlaparibの第III相臨床試験は.Olaparib治療を受ける機会を持つ中国の患者さん200名を登録する予定で.現在.患者さんの募集を行っています（参考資料：CTR20140905）。 . 中国における乳がんBRCA遺伝子変異の調査では.40歳以前に家族性乳がんと診断された患者群では.BRCA1/2遺伝子変異率は27.0%でした。PARP阻害剤を使用するにはBRCA1/2遺伝子変異が必須であり.Olaparibなどの薬剤で利益を得るには.遺伝子 BRCA1/2遺伝子変異は.PARP阻害剤を使用するための前提条件となります。 . 利用可能なエビデンスは.遺伝子に変異があるBRCA1/2転移性乳癌の治療において.オラパリブの方が有効性と安全性が高いことを示唆しています。 化学療法と比較して.オラパリブは無増悪生存期間を2.8ヶ月延長し.病勢進行または死亡のリスクを42％減少させました。 オラパリブの他の臨床試験も進行中であり.中国の乳がん患者さんへの早期適用を期待している」と述べています。 オラパリブは幅広い腫瘍に有効である可能性がある
BRCA変異乳がん.有効性が期待される
新たな探究心
概要