- 腫瘍は.化学療法で何度も薬と「出会い」.その結果.薬が効かなくなり.「薬剤耐性」と呼ばれる現象が起こることがあります。 腫瘍細胞の中には.より「耐性」が強く.多剤耐性を獲得するものがあり.これが化学療法が効かない.あるいは失敗する主な理由となっています。
- 化学療法抵抗性が生じた後は.化学療法の併用やレジメンの変更.放射線療法や抗血管療法の併用.生物学的療法.再生検による標的療法の試みなどで対処することが一般的です。
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化学療法は一定期間を過ぎると「失敗」する
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化学療法で何度も薬剤を「投与」された腫瘍は.薬剤に対して「耐性」を獲得し.薬剤の効果が低下することがあり.これは「薬剤耐性」と呼ばれる現象である。
一般的には.短期間の治療や数回のサイクルで病勢が進行する場合や.化学療法のサイクルを中断している間に病勢が悪化する場合などに抵抗性があると考えられています。 耐性が発生すると.治療も失敗と判断される。
薬剤耐性はなぜ起こるのでしょうか？
これは.腫瘍が何度も分裂・増殖する際に娘細胞に起こる遺伝子の変化が.薬剤に対する腫瘍の感受性に影響を与えるためです。腫瘍自身の進化する能力と相まって.化学療法抵抗性が起こるのはほぼ必然で.時間の問題なのです。
薬剤に対する耐性だけでなく.シスプラチンとカルボプラチンのように構造や機能が似ている薬剤に対しても腫瘍は「交差耐性」を持つことがあります。 腫瘍細胞の中にはさらに「攻撃的」なものがあり.これまで投与された化学療法剤だけでなく.構造的に無関係で作用機序の異なる他の薬剤に対しても耐性を示し.多剤耐性（MDR）となっています。 これは.化学療法が効果的でない.あるいは不成功に終わる大きな原因です。
化学療法剤耐性にどう対処するか？
腫瘍抵抗性については.主治医が以下のような対応を選択することがありますので.ご理解とご協力をお願いします。
化学療法レジメンの併用または変更
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化学療法に.作用機序が異なり交差耐性を作らない他の薬剤を併用することを「救援化学療法」といい.例えば.急速に増殖する細胞ではなく.休眠中の細胞に作用する薬剤を使用することなどがあります。 これは簡単で効果的なルートであることが多い。
他の治療法との併用
他の治療法との併用
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医師は.放射線療法や抗血管療法など.他の治療法を組み合わせて.薬剤耐性に一緒に取り組むことも考えています。
生物学的療法の併用
生物学的療法の併用
生物学的療法の併用とは？
化学療法抵抗性のある「標的」を「ノックアウト」し.化学療法に対する腫瘍の感受性を回復させる。
標的療法の可能性を見るための生検
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非小細胞肺がんでは.2回目の生検で遺伝子検査を行い.標的薬による治療の対象となる遺伝子を調べることができます。
現在.化学療法耐性に対する完璧なアプローチは存在しません。 科学者たちは.化学療法に対する「感受性」をスクリーニングするための適切なバイオマーカーを見つけるために努力してきましたが.関連する臨床試験のほとんどの結果は満足のいくものではなく.今後さらなる研究が期待されています。
読書会の延長
読書会とは？
なぜ腫瘍は薬剤耐性を持つようになるのか？
研究により.腫瘍は細胞生物学の様々な側面（タンパク質.酵素.または細胞構造の一部など）を含む複数のメカニズムによって.また複数の遺伝子.多段階のプロセスの結果として化学療法耐性を獲得することが明らかにされています。
現在.プロの世界で「ホット」な抵抗のメカニズムは.以下の図の通りです：
1.特定のタンパク質を介して.薬物の取り込みを減少させたり.薬物の排泄を増加させることにより.がん細胞に対する薬物の効果を低減させること。
2.腫瘍が薬剤によって損傷を受け.自己修復能力が高まる。さらに.酵素系の活性が変化して薬剤の細胞毒性を低下させる。
3.アポトーシスの制御機構に異常があり.がん細胞が正常に死ねないこと
4.がん細胞の増殖が阻害されること。
4.がん遺伝子／がん抑制遺伝子の制御的役割：
がん遺伝子は.ウイルスや細胞のゲノムに存在する塩基配列の一種で.その発現産物が特定の条件下で正常細胞を悪性細胞に変化させることがあります。 私たちの細胞にもそのような遺伝子がありますが.活性化されていないものをがん原遺伝子と呼びます。
癌遺伝子は.腫瘍抑制遺伝子とも呼ばれ.正常な細胞に存在し.細胞の成長.増殖.分化を制御する重要な負の調節の役割を果たし.癌を抑制する可能性があります。 これらの遺伝子に変異.欠失.不活性化が生じると.細胞の悪性化を引き起こし.腫瘍の発生につながることがあります。 最もよく研究されている癌遺伝子はP53とRbである
がん遺伝子と癌遺伝子は互いに制御し合い.細胞増殖の相対的な安定性を維持している。 がん遺伝子が制御困難な細胞の「増殖促進剤」であるとすれば.がん遺伝子は悪性細胞の増殖を抑制する「ブレーキ」であるといえるでしょう。 例えば.肺がんに多いEFGR変異は.EGFR標的薬の奏効率が高い傾向にありますが.がん原遺伝子のMet増幅があると.標的薬に対する耐性が生じる可能性があります。
5.癌の進化には微生物も深く関わっている。 γ-アマスティゴートは.肺癌の化学療法によく使われるゲムシタビンを代謝して不活性型に変換し.化学療法抵抗性を引き起こすことが知られている。
共著者：広東省人民病院 広東省肺癌研究所 孫玉瑛博士 Peng Lunxi博士
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