切除不能な原発性肝細胞癌に対するラジオ波焼灼療法とインターベンショナル化学塞栓療法の併用（掲載）
Yuehua Wang, Jiafeng Liu, Fei Li
Department of General Surgery, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, 45 Changchun Street, Xuanwu District, Beijing 100053, ChinaYuehua Wang, Department of General Surgery, Xuanwu Hospital, Capital Medical University
要旨
目的：肝細胞癌の効果検証。 ラジオ波焼灼療法（RFA）後に経カテーテル肝動脈化学塞栓療法（TACE）を併用し.手術不能な肝細胞癌を治療した。
方法：5年間に127例の手術不能肝細胞がんをRFAとTACEを併用して治療した。 男性106人.女性21人.平均年齢56.4±8.8歳であった。 最大腫瘍長は1.5-10cmで.そのうち主要な腫瘍病変は3cm以下が26例.3.1-5cmが33例.5cm超が68例であった。 筆者は.RFAによる局所腫瘍の切除効果を3段階に分類することを提案した：①完全切除：単結節腫瘍の場合.腫瘍巣が完全に（100％）壊死し.切除範囲が切除マージン0.5-1cmに達したもの②基本切除：単結節腫瘍で.腫瘍巣は完全に（100％）壊死しているものの切除範囲が切除マージン0.5-1cmに達したもの③基本切除：単結節腫瘍で腫瘍巣は完全に（100％）壊死しているもの.。 (ii)ベーシックアブレーション：単発性結節性腫瘍で.腫瘍巣は完全に（100％）壊死しているが.一部の領域でアブレーションマージンが0.5-1cm未満である.または2-3個の腫瘍巣しかなく.すべてが5cm未満の腫瘍では.腫瘍巣はアブレーションのマージンに関係なく完全に壊死する.③部分的アブレーション（不完全アブレーション）：単発性結節性腫瘍では腫瘍の大半のみがアブレーションされているものの.腫瘍のマージンが明確に残存したり未切断転移を残していたりする
結果：本グループの127症例はすべてRFAが成功し.術後の回復も順調で.重大な合併症もなく.経皮的穿刺RFA
16例（13.5%）.腹腔鏡RFA19例（15.7%）.開放RFA92例（72.4%）となりました。 肝癌のRFA効果は.完全切除（48例）.基本切除（28例）.部分切除（51例）の3段階に分類された。 RFA施行後1年.2年.3年の全生存率はそれぞれ83.1％.55.7％.43.7％であった。 3年生存率は.腫瘍の最大径が3cm以下.3.1～5cm.5cm超の患者でそれぞれ69.8%.59.6%.12.2%（x2=27.4.P<0.01）.腫瘍サイズやRFA効果に応じてそれぞれ完全切除.基本切除.不完全切除の患者で78.6%.28.1%.0（x2=39.1, P<0.1 ）である。 39.1, P<0.01). 生存時間との有意な関連性が高かった4つの因子についてCox回帰モデルを行ったところ.RFA効果（Wald=24.709.P<0.01）.肝機能（Wald=8.990.P<0.01）がCox回帰モデルにおいて生存時間と有意に関連した最終因子であった。
結論：Preferred RFAにより.手術不能な肝細胞癌の主要病変を迅速に切除し.RFA後の残存癌や小さな転移病変に対してはTACEを行う。
キーワード：肝腫瘍.介入放射線治療.高周波アブレーション.治療的化学塞栓療法
設立：本研究は.中国国家自然科学基金（助成番号：30772122）の助成を受けたものです。 (添付資料参照）
原発性肝がん（以下.肝細胞がん）患者の治療法の選択は.慢性肝炎や肝硬変などの重症肝疾患による肝機能不全によって制限されることがほとんどです。 かつては外科的切除が肝がん治療のゴールドスタンダードであったが.外科的切除が不可能な多くのがんに対しては.別の治療法がある。 1980年代以降.経カテーテル的肝動脈化学塞栓療法（TACE） [1,2,3] は.外科的切除が不可能な肝細胞癌に対する局所治療の1つとなっています。 しかし.TACEは局所化学療法と部分的な血流遮断の組み合わせという原理から.根治的な治療法ではありません。 TACEによる治療後に切除した肝細胞がんでは.腫瘍の周囲の非がん性肝組織にダメージを与えずに完全な壊死を達成できるのは30～64%に過ぎません[3,4,5]。
1995年にRossiら[6]が肝細胞がんに対するラジオ波焼灼療法（RFA）を報告して以来.RFAは小さな肝細胞がん（4cm以下）に対する基本治療となっている[7]。 近年では.中型（3.1～5cm）
や大型（5cm以上）の肝細胞癌の治療にもRFAが注目され始めています[8]。 大型肝細胞がんに対するRFAでは.治療成績を向上させる技術に加え.最近の研究のホットスポットは.インターベンション治療と局所切除治療の組み合わせである傾向があります。 小型肝細胞がん（3cm以下）に対しては.TACEに続いてRFAを行うことが.RFAまたはTACE単独よりも生存率の向上という点で優れていることが報告されている[9]。 一方.手術不能切除可能な肝細胞癌に対するRFA後の補助的なTACE併用療法の研究は報告されていない。 本研究の目的は.肝細胞がんに対するRFA＋TACE併用治療の効果を評価することで.肝細胞がんに対するRFA後のTACE併用治療の必要性を検討することである。
方法
患者データ
2003年5月から2008年3月までに.手術不能切除可能な肝細胞がん127例に対してRFAを行い.TACEを併用した。 内訳は男性106例.女性21例で.年齢は37歳から72歳.平均56.4±8.8歳であった。 本研究で対象とした症例は.(a)重度の肝硬変により肝切除に耐えられない肝機能予備軍.(b)主要血管に近い腫瘍で根治切除が困難.(c)画像診断により.肝臓に1病変または5病変以下が存在し遠隔転移がない.(d)最大腫瘍径は(a)を越えない.という基準を満たしているすべての肝細胞癌の患者と.様々な理由から外科手術には適さず.肝切除ができない症例を対象に.肝切除が困難であった。 10cm.（e）肝機能Child-Pugh分類がグレードAまたはBに限定されている。 禁忌は.肝臓に5個以上の病変がある場合.またはびまん性の肝内病変がある場合.門脈幹血栓症.Child-Pugh分類がCランクの肝機能の場合です。 一般的な臨床的特徴を表1に示します。
RFA法
RFAには.RITA社の高周波アブレーション腫瘍治療システム（RF-1500）を使用しました。 機械出力は150ワット.電極針は15cmまたは25cm長の拡張式傘型高周波電極針で.超音波ガイド下で電極針の外シースを腫瘍に挿入すると9本の細い電極針に拡張することが可能でした。 RF戦略は.腫瘍の大きさ.形態的位置などに応じて.RFアブレーションの数学的モデル.個別プロトコル.RF範囲.治療ルートなどを決定し.RFAは超音波ガイド下経皮穿刺.腹腔鏡下.開腹手術から選択した。小・中規模の腫瘍病変で肝組織内にある場合は.超音波ガイド下経皮肝穿刺RFAが用いられ.小・中規模の腫瘍病変で肝表面にある場合は.RFAは
直径3cm未満の腫瘍病変に対しては.直径5cmまでの腫瘍中心の単針切除を15～25分で実施します。 中等度（3.1～5cm）の腫瘍に対しては.複数のRFAオーバーレイを用いて腫瘍と非腫瘍組織を腫瘍の縁から1.0cmまで切除し.6針オーバーレイを用いた基本プロトコルを実施します（図1）。 最初のRFAステッチは超音波ガイド下で腫瘍の深部に対して行われ.その後ステッチを引き抜き.腫瘍の中心から1.0-2.1cmの位置に配置します。 より理想的な針の配置として.sub-RFAの6針で最終的に腫瘍の3.1～5cmを切除し.周辺部の切除マージンを1.0cmとすることが可能です。
5cm以上の腫瘍の場合.より多くのステッチが重なるように切除を行います。 複数の腫瘍病変がある場合は.別々に切除する必要があります。 血液供給が豊富な腫瘍の場合.オープンRFA（プリングル法）の際に肝門部への動脈と静脈の流れを短時間遮断します。 すべてのアブレーションルートにおいて.アブレーションの範囲はリアルタイム超音波で術中にモニターされ.バイタルサインの変化は術後1時間までモニターされました。
TACE法
以前から行われていたSeldinger法[3]では.大腿動脈を介して肝動脈と上腸間膜動脈をカニュレーションし.その後デジタルサブトラクションアンジオグラフィーを行い.宿直動脈または上腸間膜動脈の肝枝に化学療法とヨウ化油塞栓療法（TACE: perfusion chemistry with chemotherapy）を行いました。 化学療法は.5-フルオロウラシル500～1000mg.マイトマイシン20～40mg.アドリアマイシン20～40mgで.アドリアマイシン20mgをヨード化油5～10mlで乳化し.肝内動脈枝の塞栓に使用しました。
フォローアップ
すべての患者は.急性および慢性合併症の発生を観察するために.RFA以降フォローアップされました。 腹部CT.AFP検査.肝機能検査は.RFA1ヶ月後.TACE1ヶ月後.その後3～6ヶ月ごとに定期的に繰り返されました。 フォローアップ期間中に漢方治療や免疫療法を受けたかどうかは.本研究では制限していない。
統計解析
データはコンピュータ統計ソフトSPSS（バージョン11.5.0）を使って分析した。 統計的有意性を判断する基準として.0.05未満のp値（p < 0.05）を使用した。
結果
全般
超音波ガイド下経皮的肝穿刺によるRFAは16例（13.5%）.腹腔鏡下RFAは19例（15.7%）.開腹ルートによるRFAは92例（72.4%）である。 このグループの127例はすべてRFAが成功し.重篤な関連合併症はなかった。 13例はRFA後に1週間以上腹水が発生したが.肝庇護治療後1ヶ月で改善した。 RFAと同時に行われたその他の治療としては.複合性脾機能低下症に対する脾動脈結紮術23例.胆嚢摘出術13例.癌塞栓除去のための胆管切開術3例である。 病理診断は全例.経皮穿刺生検25例.術中穿刺生検または切除組織生検102例で.肝細胞がん113例.胆管細胞性肝細胞がん14例と診断された。
RFA効果
RFA後1ヶ月後.TACE前に.腫瘍の切除後の効果を強化CTスキャンで3次元的に観察した。 関連文献の基準によると.CTスキャンによって腫瘍およびその周囲に増強性のサブフォーが見つからない場合.腫瘍病巣の完全壊死と判断された[8]。 著者はさらに.RFAによる局所腫瘍の切除効果を3段階に分類することを提案した：(i) 完全切除：単結節腫瘍の場合.腫瘍巣が完全に（100%）壊死し.切除範囲が切除縁0.5-1 cmに達する（図2）. (ii) 基本切除：単結節腫瘍では.腫瘍巣は完全に（100%）壊死するが.一部の領域の切除縁は0.5-1 cm未満である。 (iii) 部分切除（不完全切除）：単結節腫瘍の場合.腫瘍の大部分のみが切除されるが.明確な残存腫瘍縁や未切除転移がある.または肝細胞癌病変が4個以上ある（多転移を示唆）.または門脈枝.肝静脈枝.胆管塞栓が併存する場合。 この研究は.127人の患者を対象に実施されました。
このグループの127例でRFAによる効果を観察し.その結果を48例で完全切除.28例で基本切除.51例で不完全切除に分類した。 このうち.最大腫瘍病変が3cm未満の患者の96.2％（25/26）.最大腫瘍病変が3.1～5.0cmの患者の57.6％（19/33）が完全切除を達成した。 5cm以上の腫瘍の切除は困難な場合が多く.熟練を要し.より多くの重ね縫いを必要とし.RFA時間も長く.2つの大きな腫瘍（直径9cmと6cm）があった1例では.RFA時間は6時間であった。 腫瘍の大きさとRFA効果の相関は.スピアマンの順位相関分析で強く相関していた（r=0.819.p<0.01）。
最初のTACEはRFAから1～2ヶ月後に行い.3週間後にCT（ヨードオイルCT）をルーチンで実施した。 残存がんや端まで切除されなかった病変（ヨード油の沈着あり）は.完全切除例では10.4％（5/48）.基本切除例では14.3％（4/28）.不完全切除例では76.5％（39/51）であった。 これは.RFA後およびTACE前のCTスキャンで評価したRFA反応性の結果と同様であり.概ね一致している。 AFP値が上昇（25μg/L以上）した90例のうち.55.6％（51/90）はRFA＋初回TACE後1～3カ月で25μg/L未満に減少した。
全体の転帰
このグループでは.127例がRFA後に少なくとも1回のTACEを受けた。基本的な切除を達成した患者や不完全な切除を行った患者は.3～6カ月ごとに.最大3回まで再TACEを受けた。 すべての症例は5～48カ月間追跡され.中央値は15カ月.平均値は18.9±12.4カ月であった。 追跡終了時までに.肝癌の再発による死亡31例.肝不全による死亡19例.追跡不能7例を含む50例が死亡していた（死亡で分析）。 生命表法で分析した場合.全体の1年.2年.3年生存率はそれぞれ83.1％.55.7％.43.7％であった。 腫瘍径やRFA効果でグループ分けした各群の生存曲線を図3に示す。最大腫瘍径3cm以下.3.1～5cm.5cm超の患者の3年生存率はそれぞれ69.8%.59.6%.12.2%（x2=27.4.P<0.01）.完全切除.基本切除.不完全切除を達成した患者の3年生存率は.それぞれ78.6%である。完全アブレーション.基本アブレーション.不完全アブレーションを達成した患者の3年生存率はそれぞれ78.6%.28.1%.0（x2=39.1.P<0.01）であることがわかりました。
完全アブレーションを達成した48例のうち.追跡調査で再発転移が確認されたのは16例（図2）で.再発までの期間の中央値は3～44カ月.再発までの期間の中央値は24カ月.平均値は22.4±11.3カ月.基本アブレーションの28例は追跡調査で再発転移が確認され.再発までの期間の中央値が3～39カ月.平均値は1.5カ月.再発までの期間の中央値は16.5カ月で.平均値は14.9±9.8カ月。 1年.2年.3年の無腫瘍生存率は.完全切除を得た2群と基本切除を行った2群でそれぞれ93.3%.76.1%.50.5%.69.0%.32.0%.21.3%となり.両群間で有意差がありました（x2=11.260.
P<0.01） 。
単変量Log-Rank解析では.腫瘍サイズ.肝機能.病態の種類.RFA効果が生存期間と高い有意な相関を持つ因子であった（p<0.01）。 一方.性別.年齢.肝炎の種類.AFP値は.生存期間と有意な相関がない因子であった（P＞0.05）。 生存時間と有意に関連性の高かった4つの因子をCox回帰モデルで解析したところ.RFA効果（Wald=24.709.P<0.01）.肝機能（Wald=8.990.P<0.01）がCox回帰モデルで生存時間と有意に関連した最終因子となりました。
考察
切除不能な肝細胞がんに対するRFAの有効性
肝細胞がんのラジオ波焼灼術に使用する電極針の種類は異なるが.肝細胞がん組織を壊死させる熱焼灼のメカニズムは同じである。 新しいタイプの電極針としては.針シースの先端から伸びて腫瘍に挿入できるエキスパンダブルマルチビーム電極があります。 RFAによるアブレーションの範囲は確実に知られており.腫瘍とその周辺組織の一定量を完全にカバーすることができます。 腫瘍のRFAは腫瘍の機能的切除と同等であり.切除に近い効果を得ることも可能である。 小型肝細胞がん（3cm以下）の治療では.RFA単独がTACE[11]や局所エタノール注入療法[12]よりも優れており.熱アブレーション法の中ではRFAがマイクロ波アブレーションよりも優れているという報告があり[13].小型肝細胞がんではRFAが根治切除治療と同等であることが示されています。 筆者は直径5cm以下の腫瘍にRFAを行い.そのほとんど（44/59）が完全切除を達成し.TACE治療と併用することで比較的満足のいく3年生存率を得ている（図3）。 また.従来治療成績の悪かった外科的切除が不可能な5cm以上の大型肝細胞がんについては.RFA＋TACE治療後の3年生存率がこの群で12.2％に達しており.外科的切除が不可能な大型肝細胞がんもRFAに値することが示されました。 RFAは.これまでのTACE治療のみの結果と比較して.腫瘍の局所破壊を迅速かつ完全に行うことができるという利点があります。 浸潤性大型肝細胞癌の治療において.RFAより有効な局所治療は他にないことが研究で示されています [8] 。 したがって.外科的切除が不可能な肝細胞がんに対しては.根治的な治療結果を得るために.急速なアブレーションが可能なRFAを優先すべきです。
肝細胞がんに対するRFAの限定性
高周波電極の種類.高周波電流の強度と時間によって.高周波アブレーションの範囲と有効性は決まります。 また.このことは.シングルショット・サブアブレーションの範囲が極めて限定的であることを決定づけます。 シングルショットRFAでは.3cm以下の腫瘍では完全なアブレーションが得られることが多く.3～5cm以下の腫瘍では.80％～90％の症例で完全な壊死がCTで証明できることがいくつかの研究で示されている[14]。 大きな肝細胞がんでは.完全な壊死の割合はあまり好ましくなく.直径5cm以上の腫瘍や浸潤型の腫瘍で完全なアブレーションが得られる可能性は比較的低い [8] 。 クラスタ電極RFAを用いたある研究では.3.1～9.5cm（平均5.4cm）の腫瘍の切除における完全壊死率はわずか48％であり[8].肝細胞がんに対するRFA後の再発転移率は高かった[15]。
外科腫瘍学の原則によれば.根治的な結果を得るためには.腫瘍の周囲0.5-1.0cm以上の正常肝組織も完全に切除する必要がある[16]。 直径5cmまでの腫瘍は.重ね合わせた多針切除で切除することができるが.これは技術的に困難である。 ChenMinhua教授ら[17]は.RFA法を図解で説明するために数学的モデルを用いた。 直径5cmの腫瘍の場合.切除範囲は7cm（切除マージンは1cm確保）.1回の切除に5cmのRF針を使用して腫瘍を根治的に破壊するには.12回の切除ストロークが必要である。 適切なルートで修正・簡略化したモデルを用いると.著者は7cmの切除焦点を得るために6針も必要となる。 これまでの腫瘍切除成績の評価では.完全切除と部分切除しか行われておらず[10].RFA治療の有効性を評価し.さらに臨床治療の指針とする必要性を満たしていないと筆者は考えています。 本研究では.腫瘍切除後のRFA効果を完全切除.基本切除.部分切除の3種類の程度に分類し.Cox回帰分析により.腫瘍RFA効果の程度（治療因子）と肝機能状態（非治療因子）が生存期間と関連する統計的に有意な因子であることが示された。 3年無腫瘍生存率は.完全アブレーションを得た人（50.5％）が基本アブレーションを得た人（21.3％）よりも有意に高かったが.これらの結果は.この新しい分類がアブレーション治療後の長期予後をよりよく予測することを示唆している。 本研究の結果は.腫瘍が大きいほど腫瘍の完全切除率が低く.長期予後が悪いことを示唆しており.RFAが中・大肝癌の治療において限界があることをさらに示唆しています。 また.完全切除が困難な肝細胞がんに対しては.RFA後に複数の治療を組み合わせて.残存がんや転移をコントロールすることが必要であることも示唆されています。
RFAとTACEの併用
肝細胞がんに対するRFAとTACEは.治療ルートも治療方針も異なる2つのアプローチです。 TACEに先行して局所熱焼灼を行うのは.新しい併用療法の選択肢です[18]。 血流の冷却効果は熱アブレーション効果に影響を与えるため.経血管塞栓術は腫瘍の血液供給を遮断し.アブレーションフォーカスの大きさを著しく増加させることができる。 また.TACE後にRFAを併用すると.RFA単独よりも効果が高いという研究もある[9,11]。 しかし.外科的に切除できる肝細胞がんでは.術前TACEは肝切除後の長期生存率も低下させるという報告もあり [19] .直接RFAを受けられる人に対して.先制TACEが長期生存率を下げるかどうかは.今後の研究を待たねばならないところである。 実際には.RFAを行うために開腹手術が必要な方に対しては.術中に門脈血流をコントロールすることで肝癌への主要な血液供給を減らすことができます。 したがって.開腹RFAを必要とする人に対しては.RFA前に血流を減らすためのTACEは必要なく.腫瘍が複数の血液供給源によって特徴付けられ.腹腔鏡や経皮穿刺ルートでRFAが行われる場合にのみ必要だと考えています。 本研究では.大型肝細胞癌に対してはRFA単独の効果はまだ不十分であり.これらの肝細胞癌のほとんどはRFAによって大部分が切除されたに過ぎなかった（51/68）。 また.完全切除や基本的切除ができた場合でも.3年無腫瘍生存率は2群それぞれ50.5％.21.3％と低いものであった。 その理由としては.例えば.腫瘍周囲の線維性エンベロープが腫瘍周囲の亜節に対するRFA熱の効果に影響を与えること[8].RFAで死滅しなかった周辺部の残存がん細胞や腫瘍周囲の小さなサテライト病巣に関連する高い局所再発率.腫瘍のRFA後のほとんどの再発巣が肝硬変を基盤に多中心性の腫瘍増殖という腫瘍生態によること[14]があげられます。
肝切除後の補助TACEは.潜在的に残存する腫瘍を持つ患者の生存率を延長することが研究で示されており[20].当院では肝切除後の補助TACEをルーチンに行っており.RFA後の手術不能肝細胞がんに対しても同様に行っています。 今回.手術不能肝細胞がん患者に対しては.2段階の治療プロトコールが必要であることを明らかにした。 手術不能な肝細胞がんに対しては.RFAで腫瘍の迅速な破壊を最大限に行い.その後.RFA後に残存するがん組織や腫瘍周辺部の微小転移を治療するためにTACEを行うことが示された。
腫瘍学的には.TACEで選択する治療回数は.肝がんにおけるRFA効果によって決定されます。 完全切除が得られれば.再発・転移の可能性は低く.RFAの効果を評価し.再発・転移を発見する前に微小転移を制御するために1回のTACEが必要であり.基本切除しか得られなければ.再発・転移の可能性は高く.複数のTACE併用治療が必要となり.部分切除が得られれば.活動性の腫瘍病変が存在することを示し.複数のTACE併用治療のみならず【
】複数の複合治療を必要とします。 活動性の腫瘍病変の存在を示すパーシャルアブレーションが得られた場合には.複数のTACE治療だけでなく.マルチモーダル[21]治療も必要である。
このプロジェクトは.中国国家自然科学基金（プロジェクト承認番号：30772122）の助成を受けています。 (添付資料参照）
参考文献：（省略）