レビー小体型認知症（DLB）は.変動する認知機能障害.パーキンソン症候群.幻覚を特徴とする精神症状などを臨床的に示す神経変性疾患です。 1961年に岡崎らによって提唱されて以来.レビー小体型認知症の報告は増え続けています。 これは.組織学的技術.特にヌクレオソーム表面タンパク質の免疫組織化学的染色法.さらに最近ではすべてのヌクレイン染色法の発展により.大脳皮質の染色が以前よりもはっきりと見えるようになったことが一因である。 これまで.DLBを表す言葉として.皮質レビー小体病.レビー小体型老人性痴呆症.レビー小体型アルツハイマー型痴呆症など.さまざまな言葉が文献上使用されてきました。現在ではレビー小体型認知症という統一名称で呼ばれているアルツハイマー型認知症。
かつてDLBは珍しいタイプの認知症と考えられていました。 1980年代後半になって.抗ユビキチン染色法が開発され.この種の認知症が珍しくないことが分かってきたのである。 これにより.1996年に初めて国際的に認められた診断コンセンサスが得られ.1999年に診断基準が改訂されました。 全体として.これらの診断基準はDLBの同定に対して高い特異度（79-100％.平均92％）.低い感度（0-83％.平均49％）であることがわかった。 最新の国際的な診断基準は.2005年の国際会議でMcKeithらにより合意されたものである（表1参照）。 この基準は.臨床的・病理学的診断の観点から96年および99年の基準を継続し.裏付けとなる証拠を大幅に追加するとともに.DLBの識別感度向上の観点から.この疾患の分野における最近の臨床的・基礎的研究の関連する進歩を取り入れたものである。
病態の発現と病態形成
レビー小体は.神経細胞の細胞質内にある球状の好酸性小胞で.主にαシヌクレイン.ユビキチン.補体タンパク質.マイクロフィラメント.微小管から構成されており.脳幹.辺縁系.新皮質に存在することが分かっています。 脳幹.大脳辺縁系.大脳新皮質などに分布しています。 LB の絶対数よりも LB の病変部位が重症度に関係することが分かっています。 DLBではレビー小胞の他にレビー神経突起（LN）も認められます。 LBもLNもαシヌクレイン免疫染色で検出でき.損傷の度合いによって半定量的に等級付けすることができます（図1参照）。 また.神経細胞の減少.アミロイド沈着斑.脳萎縮も程度の差はありますが.DLBでは認められます。
DLBの病態においてレビー小胞が果たす役割については.1）レビー小胞の神経細胞に対する毒性作用により細胞死と皮質萎縮が起こる.2）正常なシナプス伝達機能の障害により皮質の接触が失われる.3）神経細胞活動の代償的な過剰興奮とブドウ糖代謝の長期上昇が起こり最終的に機能不全に至る.という主に三つの説に分かれています。
臨床症状
認知機能の変動.鮮明なイメージを伴う幻覚の再発.自発的なパーキンソン症候群などが主な症状です。 その他の示唆に富む症状としては.速効性睡眠時の行動障害.神経遮断薬に対する高感受性.機能的神経画像における線条体ドーパミントランスポーターの取り込みの減少などがあります。
1.認知的ゆらぎ
DLBにおける認知障害の最も大きな特徴は.その変動性にあります。 患者の認知機能は正常と異常の間で変動し.覚醒状態や注意力の変動により.時にぼんやりし.時に覚醒した状態になる。 症状の変動を客観的に評価することは.実務上.大きな課題となっています。 現在.上級臨床医向けの「Clinician Assessment of Fluctuation」.若手臨床医向けの「One Day Fluctuation」スケールが使用されています。 “臨床医によるゆらぎ評価 “は上級臨床医が.”1日ゆらぎ評価 “は若手開業医が.”メイヨーゆらぎ総合スケール “は介護士が記入します。 変動する症状に対する既存の評価ツールの評価者間信頼性はまだ低いと報告されており.統一した評価ツールの採用と臨床医への標準的なトレーニングが今後の課題である。
表1 DLB臨床診断コンセンサス・クライテリア2005年改訂版
1.必要な症状（DLBの可能性が高い.またはその診断に必要なもの）。
通常の社会生活や職業生活に支障をきたす程度の進行性の認知機能低下。
著しい.または持続的な記憶喪失。初期には見られないかもしれないが.病気が進行するにつれて顕著になることが多い。
特に注意力.実行機能.視空間能力の障害が顕著である。
2.中核症状（以下の特徴のうち2つを満たすとDLBの可能性が高いと診断され.1つを満たすとDLBの可能性があると診断されます。）
認知的変動.特に注意と覚醒の度合い。
再発する.鮮明で特異な幻視。
自然発症のパーキンソン症候群の症状
3.示唆的証拠（1つ以上の中核症状に基づいて1つ以上の示唆的症状があればprobable DLBと診断される.中核症状がない場合の1つ以上の示唆的症状はprobable DLBと診断される.中核症状がない示唆的症状のみはprobable DLBと診断されない）。
急速眼球運動（REM）睡眠中の異常行動。
神経遮断薬に高い感受性を示す。
SPECT/PET画像は.大脳基底核におけるドーパミントランスポーターの取り込みの減少を示唆している。
4.裏付け（より一般的な表現だが.診断上特異的であることはまだ証明されていない）
転倒や失神を繰り返す。
一過性の.原因不明の意識消失。
重度の自律神経失調症（例：直立性低血圧.尿失禁）。
その他の幻覚
体系的な妄想。
うつ病です。
CT/MRIでは.内側側頭葉の構造は比較的保たれている。
SPECT/PETでは.全体的な灌流低下と後頭葉の代謝低下が認められる。
MIBG心筋画像異常（hypo-uptake）。
脳波は一過性の側頭葉のスパイク波放射を伴う著しい徐脈を示す。
5.DLBを除外する可能性
脳血管障害を示唆する局所的な神経学的徴候または画像診断がある。
他の身体疾患や脳疾患の存在によって.臨床症状のすべてまたは一部が説明される。
認知症が重度化し.パーキンソン症候群が初めて出現する。
6.症状発現の順序
パーキンソン症候群がある場合.認知症がパーキンソン症候群に先行または一致している場合のみDLBと診断し.パーキンソン病と確定診断された後に認知症を発症した場合は.パーキンソン病性認知症（PDD）と診断する必要があります。 実際には.「レビー小体病」など.臨床的に適切な用語を使用する必要があります。 DLBとPDDを定義する研究を行う場合.認知症とパーキンソン症状の発症の間に1年の間隔をあけることを現在でも推奨しています。 他の時間間隔基準の使用は.研究間の比較可能性に影響を与える可能性がある。 むしろ.臨床病理学的研究や臨床試験において.レビー小体病やα-コオルトパチーの臨床表現型として考慮されることもある。
2.幻視
幻覚の再発は.DLBの診断に最も重要な証拠の一つであり.病気の初期にしばしば見られる。 神経精神医学的目録（NPI）は.スクリーニングだけでなく.これらの症状の頻度や重症度を評価するために.現在最もよく使われている評価ツールです。 しかし.NPIは介護者から提供される情報に基づいており.介護者は幻覚がかなりひどくなるまで認識しないことが多いため.実際の状態を過小評価することが多い。 2006年.McKeithらは.IP-VHI（Institute of Psychiatry Visual Hallucination Interview）を評価ツールとして用い.患者の自己申告による幻覚の頻度.期間.内容を分析した。 その結果.DLBとPDDの頻度.期間.内容には有意差はなかった。 DLBやPDDの患者さんの幻覚は.通常.毎日起こり.1回数分続き.動物や人などの不快なものが多いことがわかりました。 また.幻視を経験したDLB患者さんは.幻視を経験しない患者さんに比べて.より顕著な視覚の障害があることがわかりました。 また.幻覚の有無は.前・下側頭葉や扁桃体におけるレビー小体密度と関連しています。 また.このような症状は.大脳皮質のコリン作動性経路の活性低下と密接に関連しており.したがって.コリン作動性治療が有効である可能性が高いことが示唆されている。
また.幻視に伴うその他の症状として.感情鈍麻.睡眠障害.不安などがあり.これらは患者の生活に大きな苦痛を与えることが多いので.注意と治療が必要です。
3.錐体外路症候群
錐体外路症候群（EPS）は.DLBの3つの中核症状のひとつで.認知症の有無にかかわらず.同年代のパーキンソン病と同程度の重症度であることが知られています。 姿勢不安定.歩行障害.仮面顔などの正中線が顕著になることが多く.安静時振戦はあまりみられません。 パーキンソン病と同様に.DLB患者もUPDRSとH&Y分類で錐体外路症状を評価することができます。 しかし.これらの患者さんは.通常.L-ドーパ治療に対する効果がパーキンソン病単独の患者さんよりも低いことが分かっています。 その理由を分析すると.彼らの内因性線条体変性が関係している可能性があります。 また.DLB患者のパーキンソン症状の一部はドーパ由来でない可能性が示唆されています。
4.睡眠時の行動異常
2006年.BoddyらはEpworth Sleepiness Scale（ESS）とPittsburgh Sleep Quality Index（PSQI）を用いてDLB患者とAD患者の比較を行い.睡眠の質が悪く.主にREM
主な症状はレム睡眠行動異常（RBD）で.認知症やパーキンソン症候群を発症する数年前に見られることが多い。 患者さんはしばしば.雑音や激しい動きを伴う鮮明で恐ろしい夢を見ます。 女性より男性に多く.クロナゼパムの使用により改善されることが多い。 本人は起床後に思い出せないのが普通であり.添い寝者への問診がより重要である。 RBDはパーキンソン病や多系統萎縮症の患者さんにもしばしば見られることから.コ・ヌクレオパシーに共通する症状である可能性が考えられます。
5.神経遮断薬に高感度
Ballardら（1998）は.DLB患者の約33％が神経遮断薬に対する過敏症を示し.主にパーキンソン症候群の突然の増悪.意識状態の変化.悪性高熱などを呈し.非常に高い確率で障害や死亡に至ることを報告しています。 したがって.神経遮断薬.特にD2受容体遮断薬は.このグループの患者には避けるべきです。 しかし.DLB患者の半数近くは.上記のような過敏症反応がなくとも.古典的あるいは非古典的な抗精神病薬で治療を受けているのが現状です。 抗精神病薬に対する耐性はDLBの診断を妨げないが.この種の治療に対する過敏症はDLBを強く示唆することに注意すべきである。
6.ドーパミントランスポーターイメージング
ドーパミントランスポーター（DAT）の機能的イメージングの開発により.黒質ドーパミン・システムを可視化する新たな手段が提供されました。 FP-CIT.β-CIT.IPT.TRODATなど.様々なDAT特異的リガンドが研究および臨床応用に用いられている。 DAT画像は.パーキンソン病.多系統萎縮症.進行性核上性麻痺で異常が見られます。 また.Collobyらは.ドーパミン系の活性低下の程度が.認知機能や運動機能の臨床的障害とよく相関することを見いだした。 AD患者においては.DAT画像は正常であった。 したがって.この検査はDLBとADの鑑別診断に用いることができる。
その他.DLBと密接に関連する臨床症状は多数存在するが（表1参照）.紙面の都合上.本稿では詳細な説明を省略する。
アンシラリーテスト
現在までのところ.DLBの診断の根拠となる遺伝子マーカーや生化学的マーカーはありません。 前述のDAT画像に加え.MRI側頭葉体積測定.SPECT/PET局所脳血流検査.代謝検査などの他の画像検査も信頼できる補助検査であり.MRIで海馬と中側頭葉の構造が比較的保たれていること.殻核の萎縮.SPECT/PETによる優れた血流.代謝低下を伴う非萎縮後頭葉などはDLB診断に示唆的であるとされている . また.123I-MIBG心筋画像はADとDLBの鑑別に高い感度と特異性を持つが.この結果はより大規模なサンプル研究によって検証される必要がある。
鑑別診断
DLBの臨床診断の特異度や感度はまだ高くなく.特にパーキンソン病認知症やADとの鑑別診断の問題が多い：1.
1.パーキンソン病性認知症（PDD）
PDDとDLBは.臨床症状や病理学的症状において重複する部分が多くあります。 幻覚の再発は両疾患でより一般的です。 パーキンソン病の患者さんの多くは.病気の後期に認知機能障害を経験しますが.通常.認知症が現れるのは.運動症状が現れてから10年以上経ってからです。 しかし.症状の発現順序や発症年齢.L-ドーパ製剤に対する反応性のわずかな違いを除けば.認知機能障害.神経心理学的表現.睡眠障害.自律神経障害.パーキンソン症状.神経遮断薬の過敏性.コリンエステラーゼ阻害剤に対する有効性など多くの分野でDLBとPDD患者さんは類似していることが分かっています。 DLBとPDDは.広範なレビー小体病の別個の症状である可能性があります。 臨床の現場では.両者の鑑別診断に一定の価値があると思われますが.病気の根本的なメカニズムを探るという観点からは.「一元論」の視点が必要なのかもしれません。
2.アルツハイマー病(AD)
2006年.McKeithらは.認知レベルが同等であっても.DLB患者はAD患者よりも重度の機能障害を有し.運動障害と精神神経障害がより深刻であることを明らかにした。 2006年.McKeith et al. また.このタイプの認知症の患者さんは.自分のことは自分でやるということが少なくなっていました。 この点では.先に述べた123I-MIBG心筋撮影が参考になる。 MMSEのような包括的な評価ツールは.DLBと他のタイプの認知症の鑑別には使用できず.DLBと診断されてもMMSEスコアが正常である患者もいることに留意することが重要です。
治療法
DLBの治療には.正しい早期診断.症状のターゲット化.望ましい結果指標の特定が必要です。 DLBの治療に関する現在の研究.特に大規模な無作為化二重盲検比較臨床試験は非常に限られているため.エビデンスに基づく医学的見地からこの疾患の治療規範を提案することはできず.既存の治療意見は主に国内の専門家ワークショップのコンセンサスに基づいている。
DLBの治療は.非薬理学的アプローチと薬理学的アプローチの2つに大別されます。 社会化の促進や環境強化などの非薬物的介入は.認知症状や精神症状に対して有益な効果をもたらす可能性がありますが.それらを科学的に評価する客観的な指標は不足しています。 薬物療法は.対象となる症状によって異なる場合があります。
1.パーキンソン症候群
Mollyら（2005）は.臨床試験において.DLB患者はレボドパによく耐えるが.治療に対する感受性が高いのは1/3で.PDD（77％）やPD（57％）より少ないことを発見した。 若年のDLB患者は.ドーパミン作動性治療がより有効である可能性があり.Mollyらは.DLB患者のパーキンソン症状の治療にレボドパを適用しても.認知機能への影響は少ないが.認知機能の変動を増悪させる可能性があることを明らかにした。 全体として.DLB患者における運動症状の治療は.少量のL-ドーパ製剤から開始し.慎重にゆっくりと増量していく必要があります。 また.抗コリン剤も避ける必要があります。
2.精神神経症状
幻覚やそれに伴う妄想や不安などの精神病症状の治療は.コリンエステラーゼ阻害薬や非定型抗精神病薬で行うことができます。 現在までに.1つの大規模.2つの小規模なプラセボ対照臨床試験と20近くのオープンスタディにより.コリンエステラーゼ阻害剤がDLB患者さんの認知・精神症状に対して有効であり.全身状態も改善することが実証されています。 忍容性が高く.患者さんの錐体外路症状を悪化させることはありません。 コリンエステラーゼ阻害剤による治療で効果が得られない患者には.非定型抗精神病薬の試用を慎重に検討することができる。 ただし.臨床医は患者の過敏性反応のリスクを家族に伝える必要があります。 古典的な抗精神病薬は避けるべきです。 うつ病や睡眠障害などの症状に対しては.SSRIやクロニジンを適宜選択することができる。
3.認知機能障害
先に述べたように.DLB患者さんの認知機能障害はコリンエステラーゼ阻害剤でも治療可能です。 後者は.患者さんの全身状態や日常生活動作の能力にも良い影響を与えます。 DLB患者の認知機能障害は.ADに比べコリンエステラーゼ阻害薬が有効であるとの報告がありますが.長期間の追跡調査は不足しています。
病理染色技術の進歩や剖検の普及により.レビー小体型認知症は決して珍しいものではなく.AD.VaDに次いで多い認知症であることが認識されつつあります。 しかし.中国ではまだこの病気について知らない医師が多く.過小診断や過小治療がまかり通っているのが現状です。 また.近年.DLBの基礎・臨床研究は大きく進展していますが.その診断や治療については.まだ専門家のコンセンサスのレベルにとどまっています。 新しい診断技術の徹底的な探求.大規模な無作為化二重盲検比較試験.患者さんの長期予後を把握するための長期追跡調査.科学的根拠に基づく医療システムの改善.臨床現場における科学的治療基準の確立などが今後の課題として残されています。