I. 概要
甲状腺機能低下症（Hypothyroidism）は.甲状腺ホルモンの合成・分泌の低下や組織の利用不足によって引き起こされる全身性の低代謝症候群である。 臨床的な甲状腺機能低下症の有病率は約1％で.男性よりも女性に多く.年齢とともに増加します。
分類
1.病変部の位置による分類。
(1）原発性甲状腺機能低下症：甲状腺自体の病変による甲状腺機能低下症で.全体の95％以上を占めます。 原発性甲状腺機能低下症の主な原因は.自己免疫.甲状腺手術.甲状腺機能亢進症（ハイパーサイスロイド）の治療の3つで.90%以上を占めます。
(2）中枢性甲状腺機能低下症（central hypothyroidism）または二次性甲状腺機能低下症：視床下部および下垂体病変によるチロトロピン放出ホルモン（TRH）またはチロトロピン（TSH）の生産・分泌低下による甲状腺機能低下症で.視床下部病変による TRH 欠損が認められるものです。 視床下部病変による甲状腺機能低下症は.三次性甲状腺機能低下症と呼ばれています。 下垂体外照射.下垂体巨大腺腫.頭蓋咽頭腫.分娩後出血などが.甲状腺機能低下症の原因としてより一般的なものです。
(3) 甲状腺ホルモンに対する抵抗性：末梢組織における甲状腺ホルモンの生物学的作用の障害によって引き起こされる甲状腺機能低下症。
2.病変の原因による分類。
例えば.薬剤性甲状腺機能低下症.術後または治療後の甲状腺機能低下症.特発性甲状腺機能低下症.下垂体または視床下部の術後甲状腺機能低下症などです。
3.甲状腺機能低下症の程度による分類。
臨床的甲状腺機能低下症（顕性甲状腺機能低下症）と潜在的甲状腺機能低下症（潜在性甲状腺機能低下症）。
診断名
1.病歴
病気の診断には.詳しい病歴が役に立ちます。 例えば.甲状腺手術.甲状腺機能亢進症に対する131I治療.バセドウ病.橋本病甲状腺炎の既往.家族歴などです。
2.クリニカル・プレゼンテーション
発症は閑散としており.経過は長く.多くの患者は特異的な症状や徴候を持たない。 主な症状は代謝率の低下と交感神経の興奮性の低下で.軽症の初期患者には特に症状がないこともある。 代表的な患者さんには.悪寒.疲労.手足のむくみ.眠気.記憶力の低下.発汗量の低下.関節痛.体重増加.便秘.女性の月経障害や月経過多.不妊症などが見られます。
3.身体検査
典型的な患者は.表情が冴えない.無反応.嗄声.聴覚障害.蒼白.顔や目の浮腫.厚い唇と大きな舌.しばしば歯形.乾燥.ざらつき.はれぼったい皮膚.低い皮膚温.浮腫.手のひらや足の裏にできるえぐれた皮膚.疎で乾いた髪.長めの踵反射および遅い脈拍などがあります。 少数の症例では.海綿体前粘液性水腫を認める。 心臓に病変が生じると.心嚢液の貯留や心不全を引き起こすことがあります。 重症の場合.粘液性水腫昏睡を起こすことがあります。
4.検査診断
血清TSH.総T4（TT4）.遊離T4（FT4）は.甲状腺機能低下症の診断の第一線の指標である。 原発性甲状腺機能低下症では.血清TSHが上昇し.TT4とFT4がともに低下する。TSHの上昇とTT4とFT4の低下のレベルは.病気の程度と相関がある。 血清総T3（TT3）と遊離T3（FT3）は.初期には正常で.後期には減少します。 T3は主に末梢組織でT4が変換されて得られるため.原発性甲状腺機能低下症の診断に必要な指標ではありません。 潜在性甲状腺機能低下症では.TSHのみが上昇し.TT4とFT4は正常である。
甲状腺ペルオキシダーゼ抗体（TpoAb）とサイログロブリン抗体（TgAb）は.原発性甲状腺機能低下症の原因究明や自己免疫性甲状腺炎（橋本病甲状腺炎.萎縮性甲状腺炎など）の診断に重要な指標となるものです。 一般的にはTPOAbの意義がより確実であると考えられています。 日本では.TPOAb陽性患者の甲状腺の細針吸引細胞診で.甲状腺のリンパ球浸潤が確認されています。 TPOAbが陽性で.血清TSH値が上昇している場合は.すでに甲状腺細胞にダメージが起きていることを示しています。 甲状腺抗体が陽性で甲状腺機能が正常な人を5年間追跡調査した結果.初診時にTPOAb>50IU/ml.TgAb>40IU/mlの人では臨床的甲状腺機能低下症および潜在性甲状腺機能低下症の発生率が有意に増加することが我々の学者たちによって明らかにされた。
5.その他のテスト
軽度から中等度の貧血.血清総コレステロール.心筋酵素プロフィールが上昇することがあります。 血清プロラクチンの上昇や蝶形骨鞍の肥大は下垂体プロラクチノーマとの鑑別が必要な場合があります。
IV.治療
治療目標：甲状腺機能低下症の臨床症状が消失し.TSH.TT4.FT4値が正常範囲に維持されること。 レボチロキシン（L-T4）がこの症状の主な補充療法です。 橋本甲状腺炎による甲状腺機能低下症の自然寛解も報告されています。 近年.血清TsHの上限値（=300ug/L）が自己免疫性甲状腺炎や潜在性甲状腺機能低下症の有病率や発症率を著しく高め.甲状腺に対する自己抗体が陽性の人の甲状腺機能低下症を促進する.ヨード欠乏地域でのヨード補給は潜在性甲状腺機能低下症から臨床甲状腺機能低下症の進展を促す.などの指摘が学者からなされています。 したがって.ヨウ素摂取量を尿中ヨウ素濃度100〜199ug/Lの安全域に保つことが.甲状腺機能低下症の予防と治療の基本的な対策となります。 特に.遺伝的背景.甲状腺自己抗体陽性.潜在性甲状腺機能低下症などの影響を受けやすい人々にとっては重要なことです。
V. 潜在性甲状腺機能低下症
文献によると.一般人口における潜在性甲状腺機能低下症の有病率は.各国とも4％から10％の範囲にあると報告されています。 米国では4.0％から8.5％.中国では0.91％から6.05％となっています。 有病率は年齢とともに増加し.女性に多くみられます。 60歳以上の女性の有病率は約20％に達します。 一般に.この病気には特別な臨床症状や徴候はありません。
本疾患は検査診断に大きく依存するため.まず血清TsH増加の他の原因を除外することが重要である：1.
抗TSH自己抗体の存在は.血清TSH測定値の偽上昇を引き起こす可能性がある。
2.低T3症候群からの回復：血清TSHは5-20mIU/Lまで上昇することがあり.そのメカニズムはストレスに対する体の調整と考えられる。
3.中枢性甲状腺機能低下症の患者の20％は.軽度のTSHの上昇（5〜10mIU/L）を示す。
4.腎不全：末期腎不全患者の10.5%にTSHの増加がみられるが.これはTSHのクリアランスの遅れ.ヨウ素の過剰摂取.卵に結合した甲状腺ホルモンの消失が関係していると思われる。
5.グルココルチコイド欠乏症は軽度のTSH上昇をもたらすことがあります。
6.生理的適応：9ヶ月間寒さにさらされると.血清TSHが30％～50％増加する。
主な危険因子として
1.脂質代謝異常とそれに伴う動脈硬化：潜在性甲状腺機能低下症は.脂質代謝異常や心機能異常を引き起こす虚血性心疾患発症の危険因子であると考える学者もいます。 ロッテルダム研究では.潜在性甲状腺機能低下症は.高血圧.高脂血症.高血糖とともに.虚血性心疾患の独立した危険因子であると結論付けています。潜在性甲状腺機能低下症に対する介入に関する13論文のメタ分析では.L-T4補充療法は潜在性甲状腺機能低下症の患者の血清総コレステロール値とLDLコレステロール値をそれぞれ0.21 mmol/L ( 8 mg/dl) と 0.26 mmol/L ( 8 mg/dl) 減少させていることが分かっています。 dl）.HDLコレステロールを0.26mmol/L（10mg/dl）増加させました］。 したがって.虚血性心疾患の予防と治療のために.潜在性甲状腺機能低下症を切り開くことが懸念される。
2.臨床的甲状腺機能低下症の発症：英国のWhickham前向き研究により.純自己抗体陽性甲状腺.純不顕性甲状腺機能低下症.自己抗体陽性甲状腺と不顕性甲状腺機能低下症を合併した場合の年間発症率は2％であることが確認されました。Logstic回帰分析の結果.初診時のTSH>6mIU/L（OR=3.4）.甲状腺自己抗体陽性（OR=5.3）の発生率は有意でなかった。 潜在性甲状腺機能低下症患者において.甲状腺機能の正常化を妨げる要因として.ヨウ素過多（OR=8.0）に加え.原発性ヨウ素欠乏症が挙げられた。
3.妊娠中の潜在性甲状腺機能低下症は.子孫の神経知能に影響を与える。
2004年.米国甲状腺学会（ATA）.米国臨床内分泌学会（AACE）.米国内分泌学会（TES）は特別会議を開催し.本疾患をTSH>10mIU/Lの2条件に分類し.L-T4補充療法を提唱.治療の目標や方法については 治療の目標や方法は臨床的な甲状腺機能低下症と同様であり.L-T4の過剰摂取は心房細動や骨粗鬆症を引き起こす可能性があるため.補充療法中は血清TsH濃度を定期的にモニターする必要があります。 もう一つは.TSHが4.0〜10mIU/Lで.L-T4療法が勧められない場合で.TSHの変化を定期的に観察することである。 TPOAbが陽性でTSHが4〜10mIU/Lの患者は.臨床的な甲状腺機能低下症を発症しやすいので.TSHの変化を注意深く観察する必要がある。 また.潜在性甲状腺機能低下症のスクリーニングに関しても.相反する見解があります。 一部の学者は.リスクの高いグループ.すなわち60歳以上の人.甲状腺手術または131I治療の既往がある人.甲状腺疾患の既往がある人.自己免疫疾患の個人および家族歴のある人について.この病気のスクリーニングを勧めています。
VI. 妊娠と甲状腺機能低下症
臨床的な甲状腺機能低下症の患者さんは生殖能力が低下しています。 妊娠中の母親の甲状腺機能低下症は.妊娠高血圧症候群.胎盤剥離.自然流産.胎児苦痛.早産.低出生体重児の発生と関連しています。 40年間のレトロスペクティブ研究によると.妊娠高血圧症候群の発生率は正常対照群で3.8%.臨床的甲状腺機能低下群で11.6%.自然流産は3.3%と8.0%.早産は3.4%と9.3%.周産期胎児死亡は0.9%と8.1%.低体重出産はそれぞれ6.8%と22%であることがわかった。 潜在性甲状腺機能低下症における妊娠の合併症に関する臨床情報は十分ではありません。
近年.妊娠初期の母親の潜在性甲状腺機能低下症が胎児の脳発達の初期段階に及ぼす影響に注目が集まっています。 胎児の甲状腺機能が完全に確立されるまでは（すなわち妊娠20週以前）.胎児の脳の発達に必要な甲状腺ホルモンは主に母親由来であり.母親の甲状腺ホルモン不足は.子孫の精神発達障害を引き起こす可能性があります。 胎児の脳の初期発達は.母体循環中のT4濃度に直接依存するが.T3濃度には依存しない。 Haddowらはまず.妊娠17週で甲状腺機能低下症を発症し.L-T4治療を受けなかった母親の子どもは.正常対照の母親の子どもに比べ.7〜9歳時の知能指数（IQ）が7ポイント低く.一方.L-T4治療を受けたグループの子どものIQは正常対照の子どもと差がないことを見いだした。
妊娠中のTsHと甲状腺ホルモンの基準範囲は.様々な要因で一般人とは異なっています。 TSHの妊娠に特異的な基準範囲はありません。 一般に.妊娠初期のTSHの基準範囲は.非妊娠時のそれよりも30％から50％低いことが望ましいとされています。 現在.海外の学者の中には.妊娠初期のTSHの正常範囲の上限を2.5mIU/Lとし.それ以上は妊娠性甲状腺機能低下症と診断することを提案している人もいます。 妊娠中はFT4の変動が大きいため.国際的には妊婦の甲状腺機能を評価するためにTT4が推奨されています。 TT4濃度は妊娠中に上昇し.非妊娠時には正常値の約1.5倍となる。 妊娠中のTSHが正常（0.3〜2.5mIU/L）で.TT4だけが100nmol/L ( 7.8ug/dl ) 以下であれば.甲状腺機能低下症と診断することが可能です。
治療を行う。
妊娠前に甲状腺機能低下症と診断された場合.妊娠を考慮する前に血清TSHを正常範囲内にするためにL-T4の投与量を調整する必要があります。 妊娠中は.通常.L-T4補充量を非妊娠時と比較して30％～50％増量します。 甲状腺機能低下症の既往がない場合.妊娠中の甲状腺機能低下症と診断されたら.できるだけ早く血清TsHを妊娠中の特定の正常範囲にする目的で.直ちにL-T4治療を行う必要があります。 この範囲は.海外の著者の中には0.3-2.5mIU/Lとする者もいる。基準値に達するのが早ければ早いほどよい（できれば妊娠8週以内）。 TSHに達した後は.TSH.FT4.TT4を6〜8週間ごとにモニターする必要がある。潜在性甲状腺機能低下症の妊婦.T4低下症.TPOAb陽性の妊婦に対する前向き介入研究が数カ国で進行中で.治療に関するコンセンサスが得られているわけではない。
米国臨床内分泌学会は.臨床甲状腺機能低下症や潜在性甲状腺機能低下症を適時に発見し治療するために.妊婦のTsHの定期的なスクリーニングを提唱しています。 妊娠可能な年齢の女性における潜在性甲状腺機能低下症の有病率は.約5％です。 甲状腺機能低下症の発症リスクが高い人には.妊娠前のスクリーニングを提唱する人もいます。 甲状腺機能低下症のリスクグループには.甲状腺疾患の個人および家族歴のある方.甲状腺腫および甲状腺手術や131I治療の既往のある方.全身性エリテマトーデス.関節リウマチ.1型糖尿病などの自己免疫疾患の個人および家族歴のある方.が含まれます。 すでに甲状腺機能低下症のある妊娠可能な年齢の女性には.甲状腺機能低下症が妊娠や胎児の脳の発達に及ぼす悪影響についての教育を強化する必要があります。
ムチン性水腫の昏睡状態
粘液水腫昏睡は.生命を脅かす重篤な疾患であり.高齢者に多く見られ.通常は併存する疾患が引き金となって発症する稀な疾患です。 臨床症状としては.眠気.精神異常.硬直.あるいは昏睡.皮膚の蒼白.低体温.徐脈.呼吸不全.心不全などがあります。 予後は悪く.死亡率は20％です。
治療を行う。
1.原因因子の除去や治療：原因因子の35％は感染症です。
2.甲状腺ホルモン補充：L-T4 300-400ugをすぐに静脈内投与.その後L-T4 50-100ug/日を経口摂取できるまで静脈内投与し.その後錠剤に切り替える。 L-T4注射ができない場合は.L-T4錠を粉砕し.胃ろうで鼻腔内に投与することもあります。 症状が改善されない場合は.T3（リオチロニン）の静脈内投与に切り替え.10ugを4時間おき.または25ugを8時間おきに投与する。 粘液水腫昏睡では.T4からT3への変換が著しく阻害され.経口製剤は腸での吸収が悪く.甲状腺ホルモンの急速かつ急激な補充は心不全を誘発し増悪させることがある。
3.保温：電気毛布の使用は.血管拡張や血液量の不足につながるので.避ける。
4.グルココルチコイドの補充：ヒドロコルチゾン200-400mg/日の静脈内投与。
5.対症療法：関連する呼吸不全.低血圧.貧血に対して適切な救助処置措置を講じる。
6.その他の支持療法
中枢性甲状腺機能低下症
この病気は.下垂体におけるTSHや視床下部におけるTRHの合成・分泌がうまくいかず.甲状腺ホルモン合成が低下することで起こります。 典型的な症例では.血清TsHとTT4が低下していることが示されるが.基礎血清TSH濃度は約20％の患者で正常または軽度の上昇（l0 mlU/L）を示すことがある。
有病率は0.005 %です。 最も発症率が高いのは.子供と30歳から60歳の大人です。 小児では頭蓋咽頭腫.宦官では下垂体巨大腺腫.下垂体への手術や放射線照射.頭部外傷.シーハン症候群.リンパ球性下垂体炎などが主な原因とされています。 ドーパミンを投与すると.下垂体TSH産生のドーパミン抑制により.TSH産生が60％.T4産生が56％低下することがある。L-T4補充療法を長期間行っている患者では.L-T4中止後6週間まで下垂体TSH抑制が持続する可能性がある。 性腺や副腎が侵されることが多く.女性では産後の無脳症や無月経.男性では性腺機能低下.皮膚の色素が薄くなる.腋毛や陰毛が抜けるなどの症状がないか尋ねるなど.注意が必要である。 性腺機能と副腎皮質機能の両方を確認する必要があります。
中枢性甲状腺機能低下症と原発性甲状腺機能低下症の鑑別は.基礎TSHの低下と上昇によって行われます。 中枢性甲状腺機能低下症（主に視床下部甲状腺機能低下症）がTSH正常または軽度の上昇を示す場合.その鑑別にはTRH刺激試験が必要である。 典型的な視床下部甲状腺機能低下症では.TRH刺激後のTSH分泌曲線はピーク発現が遅れ（注射後60〜90分）.l20分まで分泌亢進が続く。下垂体甲状腺機能低下症ではTRH刺激後のTSH反応は鈍く.低いフラットカーブ（2倍以下の増加または上昇）を示す。