未破裂頭蓋内動脈瘤(UIA)
動脈瘤は.頭蓋内動脈の壁に形成される異常な膨らみで.多くは分岐部の部位に形成されます。 頭蓋内動脈瘤の破裂は.自然くも膜下出血の主な原因であり.高い死亡率と障害率を有しています。 日本の最新のコホート研究の結果によると.致死率は35％.中等度から重度の障害（Hunt & Hess分類3から5）の発生率は29％に達します。 そのため.未破裂動脈瘤の破裂要因に関する研究が近年盛んになり.徐々に分子生物学的なレベルまで進んできています。 Hu Peng 首都医科大学玄武病院脳神経外科 I. 未破裂動脈瘤の疫学的特徴：頭蓋内未破裂動脈瘤の疫学に関する最も代表的な研究は.Monique H M Vlakが2011年にLancet Neurolに発表した「頭蓋内未破裂動脈瘤の疫学の系統評価」である。 彼らの研究には.4つのケースコントロール研究.63の横断研究.および横断研究と剖検を組み合わせた研究1つを含む68の研究が含まれていた。 68の研究には.83の研究集団.94,912人の患者.1,450の未破裂動脈瘤が含まれていた。 動脈瘤の発生率は0～41.8％の間で変動していた。 人口の平均年齢が50歳で.人口の50％が男性である場合.人口動脈瘤率は3.2％（1.9～5.2）と推定された。 また.頭蓋内未破裂動脈瘤の高発生率の危険因子として.多嚢胞性腎.頭蓋内未破裂動脈瘤またはくも膜下出血を有する一世代に少なくとも2名の家族歴などを分析しました。 しかし.動脈硬化や下垂体動脈瘤は未破裂頭蓋内動脈瘤の多発の要因にはなりません。 男性集団と比較して.女性集団は動脈瘤の発生率が高く.年齢補正したリスクは1.61（1.02-2.54）であった。 年齢を考慮すると.女性の動脈瘤発生率は.50歳以下では男性に比べて1.1（0.6-1.8）であるが.50歳以上では2.2（1.3-3.6）となる。 動脈瘤の発生率の地域差をみると.日本.中国.フィンランド.英国.イタリア.ドイツ.ニュージーランドでは.米国と比較して差はない。 未破裂頭蓋内動脈瘤の自然史 未破裂頭蓋内動脈瘤の自然史に関する画期的な研究が3つある。 最初の研究は.ISUIAが1998年にNEJM誌に発表した.ヨーロッパと北米の53施設を網羅する世界規模の多施設共同研究である。 この研究では.レトロスペクティブ・コホート研究手法を用いて.対象となった患者の回帰分析を行った。 その結果.直径10mm以下の未破裂頭蓋内動脈瘤で.くも膜下出血の既往がない場合.出血のリスクは年間0.05未満と極めて低いと結論付けました。 しかし.くも膜下出血の既往がある直径10mm未満の未破裂頭蓋内動脈瘤では.破裂のリスクは11倍に増加しました。 この記事は掲載以来.批判を浴びている。 主な問題は.研究デザインの方法.患者を含めるための基準.および研究における高い選択性バイアスに集中していたことである。 これを受けて.同グループは2003年にプロスペクティブ・コホート研究のデータをLancet誌に発表した。 この研究の問題点は，1.未破裂動脈瘤を含むすべての患者を，手術群（open clamping）と術中群に大きく分けたこと，2.未破裂動脈瘤を含むすべての患者を，手術群（open clamping）と術中群（inoperative）に分けたこと，である． このグループの手術の基準は統一されておらず.各施設の独自の判断に基づくものであった。 その結果.選択的自然史研究会が実現しました。 これは.両群の患者さんの解析の比較でも明らかで.未手術群では2-7mmの動脈瘤が大半を占めています。 自然史解析に用いた未手術群は.くも膜下出血の既往の有無により.第1群（出血歴なし）と第2群（出血歴あり）に分類された。 グループ2には.くも膜下出血の原因となっている病変に対して過去にクランプ術や塞栓術を受けた可能性のある患者さんが含まれています。 また.他の未破裂動脈瘤と一緒に責任病巣を治療する可能性もあります。 したがって.グループ2の患者に対する選択的バイアスも存在する。 その結果.くも膜下出血の既往のない前方循環の7mm以下の未破裂動脈瘤は.出血率が非常に低い（このグループでは0）ことが判明しました。 この研究は選択的バイアスがかかっているため.外的妥当性が損なわれている。 2012年未破裂動脈瘤研究の日本人オブザーバーが.その結果をNEJM誌に発表しました。 本試験は.前向き多施設共同コホート研究である。 20歳以上の未破裂動脈瘤の患者を対象とした。 当初は未破裂の動脈瘤6,697個が対象となり.研究が進むにつれ.そのうち3,050個が破裂する前に順次外科的治療を受けるようになった。 その結果，動脈瘤全体の年間破裂リスクは0.95％，直径3～4mmの未破裂動脈瘤の年間破裂リスクは0.36％であり，直径が大きくなるほど破裂リスクは高く，3～4mm群を基準値とした各群のリスク比は，5～6mm：1.13，7～9mm：3.35，10～24mm：9.09，≥25mm：76.26と算出されました． ≥未破裂動脈瘤の破裂の独立した危険因子は.動脈瘤径が7mm以上.前方および後方連絡動脈瘤.動脈瘤壁に小さな陥没があることである。 女性と高血圧は動脈瘤破裂のリスクを高め.高脂血症は動脈瘤破裂のリスクを低下させたが.統計的有意性の基準には達しなかった。 くも膜下出血の既往.過去および現在の喫煙.くも膜下出血の家族歴.多発性動脈瘤は動脈瘤破裂のリスクを有意に増加させないことがわかった。 この研究では.内頚動脈の海綿静脈洞セグメントの未破裂動脈瘤.および凝固型と紡錘型の動脈瘤は除外された。 そのため.これまでの研究よりも精度が高かった。 しかし.この研究にも選択的バイアスが存在した。 その主な理由は.（1）原因不明で研究に参加しなかった患者がいたこと.（2）研究期間中に半数近くの患者が手術を受け.これらの患者は破裂のリスクが高かった可能性があること.（3）研究対象の患者の40％が70歳以上であり.結果の外部妥当性に影響を与えたこと.（4）高血圧と喫煙歴に関する情報が収集されておらず.これらの要因に対して研究の欠陥があったこと.であった。 この研究には.これらの要因による欠陥があった。 つまり.倫理的な問題から.真の意味で正確な自然史研究を行うことができなかったのです。 上記のデータからは.今後の基礎研究のヒントとなるような傾向とヒントしか得られない。 現在.直径7mm以上の未破裂動脈瘤.前方交通と後方交通に位置する動脈瘤.動脈瘤内に小さなカルンクルがあること.くも膜下出血の既往.コントロールされていないまたはコントロール不良の高血圧歴が未破裂動脈瘤破裂の危険因子と考えられています。